塩感受性：原因、結果、最近の進歩
Salt Sensitivity: Causes, Consequences & Recent Advances
By Matthew A. Bailey, Neeraj Dhaun
https://www.pure.ed.ac.uk/ 2023.09.18
要約
塩(塩化ナトリウム)は生理機能を維持するために必要な必須栄養素である。しかし、ほとんどの人にとって、毎日の塩摂取量は生理的必要量をはるかに上回っており、推奨される上限値を習慣的に上回っている。塩の過剰摂取量は血圧の上昇につながり、心血管疾患の罹患率と死亡率を高める。実際、塩の過剰摂取量は世界中で年間約500万人の死因となっていると推定されている。健康な人の約3分の1(および高血圧の50％以上)では、塩摂取量による血圧上昇への影響は誇張されている。このような人は「塩感受性」に分類され、血圧の塩感受性は心血管疾患および死亡の独立した危険因子であると考えられている。塩感受性の有病率は男性よりも女性の方が高く、どちらも加齢とともに増加する。この叙述的レビューでは、塩感受性の基本概念とエフェクター・システムについて検討する。また、高塩摂取量に対する血圧反応を決定する新しい修飾因子を明らかにしている前臨床研究の最近の最新情報についても検討する。
はじめに
ほとんどの人にとって、毎日の塩摂取量は、推奨される制限を習慣的に超えている。これは性別、年齢(子供を含む)、民族、社会経済的地位に関係なく、世界中で当てはまる。その悪影響は古くから認識されている。紀元前200年頃に書かれた黄帝の「内径素文」には、「塩を大量に摂取すると、脈が硬くなる」と警告されている。塩を多く摂取することによる悪影響は、臨床試験で裏付けられており、血圧で最もよく証明されている。推奨される上限に向けて塩摂取量を減らすことは、多くの国にとって依然として重要な公衆衛生目標である。血圧低下の程度は個人によって異なるが、1 mmHgごとに心血管疾患リスクが低下するため、集団の健康増進が期待できる。補完的な精密戦略は、食事による塩摂取量を削減から最も恩恵を受ける個人、つまり塩感受性の個人を特定することである。本レビューでは、塩感受性の概念と健康に対するその重要性を形作った主要な研究に焦点を当て、原因となる生理学的経路と主要な修正要因に焦点を当て、塩感受性に関する知識を人間の健康改善にどのように活用できるかを検討する。
塩摂取量と血圧：簡単な歴史
1904年に発表された研究では、無塩パン、肉、ブイヨンの食事療法により、高血圧の男性6名と女性2名の血圧が下がったことが示された。研究者達は、血圧は塩摂取量に直線関係しており、ナトリウムがまだ実験室で測定できなかったため、塩化物の保持に起因すると結論付けた。洞察力に富んだ観察は、患者は「体内の塩化物飽和度に適応できる」か、適応できないか、つまり、「塩化物飽和度が永続的な高血圧症として現われる」かのどちらかであると言うものであった。
1940年代のケンプナーの厳格なライス－フルーツ・ダイエットを用いた研究でも、塩制限に対する反応の違いが指摘されている。「6人の患者のうち2人は血圧が基本的に正常レベルまで低下し、毎日20 gの塩化ナトリウムを加えると、すぐに治療前の値まで上昇した。」これらの初期の研究で、塩感受性と塩抵抗性の概念が生まれた。
DahlとLoveは、初めて大規模(n=873)で、測定された血圧と塩摂取量の質的評価との関連を明らかにし、高血圧(BP>140/90 mmHg)は、食事に塩を加えたことがない人よりも、塩摂取量が多いと自己申告している人で頻繁に発生することを指摘した。このことがきっかけになり、選択的繁殖によって、塩感受性ラットと塩抵抗性ラットの」モデルが開発された。「ダール塩感受性ラット」は、塩摂取量の増加が高血圧や臓器障害を引き起こす遺伝的および生理学的メカニズムの研究の礎となっている。塩感受性のある齧歯類と塩抵抗性のある対照群の間では、塩摂取量が増加に対する血圧反応が非常に大きく、著しく異なることがよくある。これは反応が連続変数である人間の状態を正確に反映していない。それでも、人間の表現型を二元的に捉えることは、個人を「塩感受性」または「塩抵抗性」に分類できる便利な研究ツールとなっている。
塩感受性の測定と有病率
研究者は主に、塩感受性を特定するために2つのアプローチのかをずれかを使用する。つまり、数日間、既知の「低」または「高」塩分の食事で介入するか、利尿薬／生理的食塩水で血管内容量を急速に収縮／拡張する。個人の平均動脈血圧を測定し、2つの介入段階間の任意の閾値差(絶対値またはパーセンテージ変化) を適用して、塩感受性または塩抵抗性を定義する。このような研究では、一貫して健康な人間の約30％が塩感受性に分類される。一部の民族ではこの割合が高くなる場合がある。閉経の有無に関わらず、女性に多く見られる。有病率は年齢とともに増加し、腎臓や血管の機能を損なう合併症(糖尿病、高血圧、腎臓病)があると増加する。
これらのアプローチにはいくつかの制限がある。リソースを大量に消費し、主に研究環境でのみ適用できる。コンセンサス・プロトコルが不足している。迅速な血管内操作が「塩感受性」の生物学的特徴を捉えているかどうかは不明である。食事プロトコルも、食事の塩含有量、曝露の順序と期間、食事間のその後のウオッシュアウト期間に関する標準化が不足している。重要なのは、塩摂取制限による血圧低下効果に対する感受性と、塩の過剰摂取量による血圧上昇効果に対する感受性が、メカニズム的に同じであるかどうかは不明である。さらに、使用される低塩摂取量は、研究環境以外では現実的に達成可能ではなく、ほとんどの正常血圧者および高血圧者に推奨される実際の食事よりも大幅に低い。
標準化され証拠のあるカテゴリー閾値がないことは問題である。図1(省略)は、高血圧患者19名の分類を示している。血圧は6日間の0.6 g/dの塩摂取量と6日間の14 g/d塩摂取量で測定された。カテゴリー閾値は平均血圧の10％以上の増加であった。グループ毎に平均血圧は明らかに異なり、塩感受性グループでは約18％、塩抵抗性グループでは約4％増加している。しかし、両グループにわたる反応の広がりを考えると、10％の閾値が中核的な生物学的差異を区別している可能性はどの程度か。塩感受性患者Aは、生物学的に塩感受性患者Bとより一致しているのではないか。それとも塩抵抗性患者Cとより一致しているのであろうか？
塩感受性：心血管疾患の結果にどのような影響を与えるか？
塩感受性のメカニズム：エフェクター・システムと修飾因子
塩感受性の修飾因子に関する最近の進歩
以上の節は省略。
結論
我々は、塩感受性血圧を独立した心血管疾患リスク要因として理解するための基礎的根拠を特定することを目的とした。3つのことが明らかである。i) 塩感受性は、研究環境で塩摂取量または血管内容量の極端な変化を使用して定義できる再現可能な生理学的表現型である。ii) このように定義すると、健康で正常血圧の人の大多数(および腎臓病などの基礎疾患を持つ人の大多数)が塩に感受性のある血圧を持っている。iii) １日8～10ｇの摂取量が日常的な食事性塩過剰という環境的問題が続いている。塩摂取量が多いと、人にとって他の人よりも大きな負担がかかる。塩感受性が血圧自体などの他のリスク要因とは無関係に心血管疾患リスクを高めるかどうかは、あまり確実ではない。2つの臨床研究がこれを示唆しているが。どちらの研究も、参加者が長期の追跡期間中に経験した血圧負荷を評価するようには設計されていない。外圧外傷は、高塩摂取量による組織損傷の唯一の原因ではない可能性がある。動物実験では、高塩摂取量が代謝、免疫、認知など多くの機能を損なう可能性があることが示されている。これらの研究は、塩に過剰摂取が血圧以外にも健康に及ぼす潜在的な悪影響について、人を対象にしたさらなる研究を促すものとなるはずである。
臨床研究は、塩感受性の血圧を評価するための標準化された定義とプロトコルがないため、妨げられている。さらに問題なのは、塩感受性を臨床研究センターから実際の医療に持ち込むための、信頼性が高く経済的な代替バイオマーカーがないことである。これは末梢血やその他の体液中の塩感受性のRNAシグネチャによって実現される可能性があり、栄養療法を最も恩恵を受ける人に向けることで、精密医療への道が開かれる可能性がある。
