血圧とインスリン抵抗性の塩感受性

血圧の塩感受性とインスリン抵抗性

Salt Sensitivity of Blood Pressure and Insulin Resistance

By Lale A. Ertuglu, Fernando Elijovich, Cheryl L. Laffer and Annet Kirabo

https://www.frontiersin.org/ 2021.12.13

血圧の塩感受性は、高血圧と正常血圧の両方の集団で見られる心血管の罹患率と死亡率の独立した危険因子である。インスリン抵抗性は塩感受性と強く相関し、塩感受性の人のほぼ50％に影響を及ぼす。インスリン抵抗性と塩感受性が関係する正確なメカニズムは捉えどころのないままであるが、血管機能障害や免疫活性化など、いくつかの共通の経路が両方のプロセスの起源に関与している。インスリン抵抗性に関連する血管機能障害は、一酸化窒素を介した血管拡張の喪失、エンドセリン-1誘発血管収縮の亢進、および毛細血管希薄化を特徴としている。それは塩感受性マウスモデルにおける血圧の上昇と共に現われる。インスリン抵抗性、高血圧、塩感受性の病因における別の共通点は、腫瘍壊死因子(TNF)-α、IL-1β、およびIL-6などの炎症誘発性サイトカイニンを含む免疫活性化である。過去10年間で、皮膚や筋肉などの組織における間質性ナトリウム貯蔵の新しい理解は、体のナトリウム処理と塩感受性の病因の伝統的な概念に革命をもたらした。我々は間質性ナトリウムが抗原提示細胞におけるイソレブグランジン・タンパク質付加体の形成を介してT細胞媒介性炎症反応を引き起こすこと、およびこの応答が塩感受性高血圧に関与していることを示した。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)は、インスリン感受性と血圧の両方を調節する転写因子である。PPARγアゴニストはインスリン感受性を高め、塩感受性を改善するが、PPARγの欠乏は重度のインスリン抵抗性と高血圧をもたらす。これらの知見は、PPARγがインスリン感受性と塩感受性の一般的な病因において、おそらく免疫系と血管機能への影響を介して役割を果たしていることを示唆している。このレビューの目的は、塩感受性とインスリン抵抗性の両方で役割を果たす可能性のあるメカニズムについて議論することである。

はじめに

　血圧の塩感受性は食事からの塩摂取量の変化と並行する血圧の変化を特徴とする表現型である。塩感受性はアメリカの全ての高血圧被験者の半数以上と正常血圧患者の4分の1に影響を及ぼし、正常血圧と高血圧の両方のヒトにとって心血管危険因子である。ヒト集団に通常分布する多遺伝子形質として、塩感受性はインスリン抵抗性と関連している個人の特性やがよく知られている。実際、疫学研究は、年齢、肥満、耐糖能異常などの交絡因子とは無関係に塩感受性の個人の野菜・果物食50％がインスリン抵抗性であることを示唆している。さらに、塩感受性の程度はインスリン抵抗性の重症度と相関しているようである。2つの状態の間の因果関係を示唆している。しかし、この関連性根底にあるメカニズムは不明のままである。この論文では、塩感受性とインスリン抵抗性の相互作用に関する既存の証拠をレビューし、それらの関係を説明するメカニズムを提案する。

塩感受性の病因

　塩感受性高血圧が記載されて以来、双方向の根底にある病態生理学的メカニズムは論争の的になっている。伝統的な見解は、塩感受性の個人が腎ナトリウムの取り扱いに本質的な欠陥を持っているに違いないと仮定したガイトンの古典的な概念に従う。この見解によれば、塩負荷は血漿量を拡大して等圧バランスに達し、それが次の全身および腎ナトリウム利尿メカニズムを活性化し、動脈圧の変化なしに腎塩分排泄をもたらす。したがって、一部の腎ナトリウム利尿系の障害のみが高血圧につながる可能性がある。とりわけ、レニンーアンジオテンシン系　、腎ナトリウム輸送、および交感神経系の欠陥が関与しているが、正確な病因は確立されていない。ナトリウム利尿障害は、塩感受性固体の塩分保持と血漿量膨張を誘発するはずである。しかし、いくつかの研究では、塩感受性と塩抵抗性の固体の間で、塩負荷または枯渇に応答してナトリウム・バランス、血漿量、および心拍出量に差がないことが示された。代わりに、ヒトおよび動物における血行動態測定により、塩に対する正常な血管拡張反応の欠如、または塩感受性における逆説的な血管収縮さえも明らかになった。これは、腎排泄障害の1つから血管機能障害を引き起こす腎外メカニズムの1つへのパラダイム・シフトを意味する。実際、心拍出量は塩抵抗性被験者と塩感受性被験者の両方で塩負荷後に増加するが、塩感受性被験者は塩抵抗性被験者に見られる総末梢抵抗の付随する減少を欠いている。同様に、総末梢抵抗は、塩感受性被験者における塩分枯渇後も変化しない。これらの結果から塩感受性の血圧上昇は血管収縮薬/血管拡張薬反応の異常によって媒介されることが示唆された。

　全身のナトリウム分布に関する我々の理解は、最近、間質コンパートメントにおけるナトリウムの貯蔵に関する新しい知識によって拡大された。塩感受性に関する以前の文献では、血管内、間質、および細胞内コンパートメントを含む従来のイソオスモルナトリウム分布の観点から体の塩分バランスが考慮されていた。しかし、最近の研究では、ナトリウムは相応の水分貯留なしに間質に蓄積する可能性があり、代わりにグリコサミノグリカンと関連していることが示された。このナトリウムが高浸透圧であるかどうかは議論の余地があるが、免疫細胞の活性化に関しては無関係であり、それはその浸透圧ではなくナトリウム濃度によるものである。いずれにせよ、この発見はナトリウムと水のバランスの伝統的なモデルに疑問を投げかけている。マウス・モデルでは、このコンパートメントからのナトリウムの押し出しには、マクロファージ塩感受性張性応答性エンハンサー結合蛋白質と、リンパ管新生につながる血管内皮増殖因子の刺激が含まれる。薬理学的または遺伝的手段によってこの経路を遮断すると、塩感受性高血圧症が発症する。

　23NaMRIを用いた研究は、Na+がヒト皮膚および骨格筋の感激に貯蔵されていることを確認し、これが測定にアクセスしにくい他の臓器でも発生する可能性があり、この貯蔵が過剰な塩摂取量のための緩衝システムを提供する可能性があることを示している。他の人は皮膚Naが血圧と正の相関を示すことを示している。通常の食事または研究プロトコールのナトリウム負荷および枯渇段階で研究された患者の収縮期および拡張期血圧と正の相関がある筋肉Naについても同様の観察を行った。また、皮膚と骨格筋Naは加齢と高血圧に伴って増加し、血圧調節におけるこれらの貯蔵の直接的な役割を示唆している。塩感受性固体と塩抵抗性固体の間でこのNa貯蔵の異なる調節に関するいくつかの証拠が得られているが、これは今後の研究で確実に確立されるべきである。

インスリン抵抗性、高血圧、および塩感受性

　インスリン抵抗性、またはインスリン感受性の低下は、高血圧、肥満、脂質異常症を含むメタボリック・シンドロームの重要な要素である。過去30年間の研究では、高血圧とインスリン抵抗性の間に強い関連があることが証明されており、この関係は塩感受性高血圧でより強い。

　塩摂取量は高血圧と密接な関係があり、塩感受性の正常血圧および高血圧の患者では、インスリン感受性を損なうが、塩抵抗性の患者ではインスリン感受性を損なわないため、塩感受性とインスリン抵抗性の間の病因的関連の決定要因となる可能性がある。高塩食は塩感受性患者の経口グルコース負荷に対するインスリン反応を誇張したが、塩抵抗性患者では誇張しなかった。これは、塩に敏感な状態では、塩摂取量が多いとインスリン抵抗性を悪化させる可能性があることを示唆している。次に、インスリン抵抗性はナトリウム摂取量に対する血圧反応を高めるようである｡アルドステロンの効果が、塩感受性被験者において何度も不適切に分泌され、インスリンとインスリン成長因子受容体とのハイブリダイゼーションを介してインスリン抵抗性を決定する役割を果たすかどうかは知られていない。

　インスリン抵抗性、塩感受性、および高血圧との関連を説明するために、いくつかのメカニズムが仮定されている。次の節では、エンドセリンおよび間質性ナトリウム貯蔵の役割に関する新しい発見を含む腎血管および免疫メカニズムについて説明する。

腎ナトリウム保持

血管機能障害

高血圧におけるエンドセリン-1とインスリン抵抗性

高血圧におけるエンドセリン-1と塩の相互作用

インスリン抵抗性と高血圧におけるアディポカイン

肥満とインスリン抵抗性における免疫

高血圧における免疫

インフラマソームの役割

イミュニティと塩感受性高血圧とインスリン抵抗性の関係

PPARγ、インスリン抵抗性、および免疫

PPARγと高血圧

酸化的代謝物、インスリン抵抗性、および塩感受性高血圧

　以上の節、章は省略。

結論

　重要な心血管危険因子である血圧の塩感受性は、インスリン抵抗性と強く関連している。塩感受性とインスリン抵抗性は、いくつかの病因因子を共有している。それらには、特にエンドセリン-1の過剰生産によって引き起こされる血管機能障害、およびCD8⁺T細胞の作用によって引き起こされる免疫活性化が含まれる。転写因子PPARγはまた、その坑炎症作用および血管拡張作用を通じてインスリン感受性および高血圧を調節する。PPARγ作用の障害は、動物モデルとヒトの両方でインスリン抵抗性と高血圧をもたらし、おそらく集団におけるインスリン抵抗性と塩感受性高血圧を結び付ける共通の分母である。解糖系経路MGOの酸化代替物は、まだ解明されていないメカニズムを通じて、塩感受性とインスリン抵抗性の両方の発達に寄与している。インスリン抵抗性と血圧の感受性の両方のメカニズムの根底にあるこれらの共有経路の存在は、これら2つの心血管危険因子間の因果関係の双方向関係の可能性を非常に示唆している。