塩の出入り－バランスはどこにあるか？
Salt in and Salt out – Where Is the Balance?
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塩分が皮膚にどのように蓄積されるかについての知識の増加により、腎臓患者の塩分負荷を測定および治療する方法についての見方が変わりつつある。現在、皮膚のナトリウム貯蔵は受動的ではなく、複雑な生理学的メカニズムによって制御されていることが理解されている。腎臓研究所は、これらの洞察を利用して、皮膚に貯蔵されているナトリウム量を測定し、正確に定量するためのより高度な方法を開発している。このタイプの測定を日常的菜臨床検査の一部として導入できれば、高血圧やその他の併存疾患の原因として知られる塩分過多を患者がより適切に管理できるようにする貴重なツールとなるであろう。
塩は生きていく上で欠かせない物である。人類の歴史のほとんどを通じて、塩(塩化ナトリウム、NaCl)は非常に貴重な品物であった。塩は純粋さと忠誠の象徴(例：契約書に塩が封印される)、そして信頼の象徴(例：パンと塩で客人を迎える)であった。古代ローマでは、塩(ラテン語でサル)を購入するためにローマの兵士に割り当てられた金額は、英語のサラリーという言葉の語源であるサラリウムと呼ばれていた。塩の計り知れない経済的重要性は、オーストリアのザルツブルグ(ザルツはドイツ語で「塩」を意味する)やイギリスなど、塩に関連する地名が数多くあることからも分かる。例えば、サンドウィッチは過去の製塩所を指す。塩への税はペルージャと教皇領の間の塩戦争(1540年)を引き起こし、革命前のフランス(18世紀)では不安を悪化させ、イギリスの支配に反抗してガンジーの塩の行進(1930年)を引き起こした。
進化の過程で、水分と塩分のバランスを被験者のニーズに適応させるために、ホルモン、腎臓、肝臓、皮膚、筋肉で構成される強力な機構が出現し、腎臓が中心的な役割を果たした。腎不全患者では、摂取した塩分を排泄し、ナトリウム・バランスを維持する能力が低下する。この過剰な塩はいくつかの影響を及ぼす。まず、より多くのナトリウム・チャンネル質量が細胞外液に蓄えられ、ほとんどの腎臓患者ではこの区画が拡大する。第二に、皮膚と筋肉に蓄積されるナトリウム量が増加する。塩分が皮膚に貯蔵されることは知られていたが、「皮膚のナトリウム貯蔵」の生理学と病態生理学に関する新たな洞察は、健康と病気におけるナトリウム代謝に対する我々の見方を大幅に変え、拡大した。これらの新しい洞察は腎臓患者に即座に影響を及ぼす。
塩の生理学：「伝統的」
以前の教科書の知識では、塩分を摂取すると、喉の渇き、水分摂取量の増加、細胞外容積の拡大、血圧の上昇、そして高血圧を犠牲にして塩分の尿中排出が増加する。いわゆる圧力性ナトリウム利尿症が引き起こされると教えられてきた。この伝統的なイメージは、過去10～15年にわたって大幅に変更された。
塩の生理学：「新しい」
塩の代謝と塩分の負荷に関するいくつかの非伝統的な側面が解明されている(図1、塩分の負荷が人間の生理機能に及ぼすさまざまな影響、省略)。それらは次のように大まかに分類できる：
● 皮膚や筋肉間質に適切な水分保持がなければ塩分が蓄積される
● 塩の炎症促進効果
● 塩の異化作用
ナトリウムはどこにどのように補完されるか？
ナトリウム(Na+)が少なくとも4つの場所に保管されていることは明らかになった：
1．血漿などの細胞外液中で浸透圧活性を示す。これは臨床検査結果で報告されているNa+濃度で、通常は135～145 mmol/Lである。
2. 細胞内では約10 mmol/Lの濃度である。
3．骨および結合組織に存在する。このコンパートメントはほとんど変更はない。
4．皮膚と筋肉、より具体的には細胞と細胞の間の部屋、いわゆる間質空間である。これらのコンパートメントは非常に動的である。
間質性ナトリウム貯蔵は、高血圧、左心室肥大、炎症、インスリン抵抗性などの重要な併存疾患と関連しているため、過去10年間で大きな注目を集めてきた。
間質では、Na+は静電相互作用を介し負に帯電したグリコサミノグリカン(GAG)と非浸透圧で結合する。GAGは、二糖の繰り返し単位で構成される可変長の非分岐ポリアニオン性多糖類である。これらの二糖単位のそれぞれは、1～3個の負に帯電した側鎖基を持っている。GAGはタンパク質骨格に共有結合する。結合した高分子はプロテオグリカンと呼ばれる。プロテオグリカンは、間質空間に存在する「ゲル」の一部である。GAGはNa+をこれらの間質「ゲル」に引き込み、結果として生じるNa+濃度は血漿濃度を100 mol/L上回る可能性がある。
当初、皮膚におけるナトリウムの貯蔵は受動的プロセスであると考えられていたが、最近ではいくつかの複雑な生理学的メカニズムによって制御されていることが明らかになった。研究では、高塩分を摂取すると、皮膚内の特に負に帯電したGAG種の含有量が増加し、その結果、Na+結合能力が増加することが示されている。また、高塩分食は皮膚の浸透圧を上昇させ、これは間質を「パトロール」する免疫細胞、主にマクロファージによって感知される。
浸透圧の増加に応答して、血管内皮増殖因子C(VEGF-C)が放出される。VEGF-Cは主要なリンパ管成長因子であり、その放出によりリンパ毛細管網の過形成が生じ、間質からのNa+(および塩化物)のクリアランスが促進される。
ナトリウムが炎症を引き起こす仕組み
組織のNa+はいくつかの方法で免疫系にも影響を与える。まず、塩分の多い食事は、組織の炎症を軽減する自然免疫細胞の活性化を低下させる。これらの細胞は、選択的に活性化された(M2)マクロファージと呼ばれる。M2活性化の低下により、炎症促進反応が起こる可能性がある。第二に、高塩分条件に曝露されたT細胞は、インターロイキン-17を産生する高度に炎症促進性の自己免疫Th17表現型に変化する。インターロイキン-17が高血圧の発症に関与している可能性があると言う証拠がある。総合すると、これらの炎症誘発性の変化により、間質が慢性炎症状態になり、血管の硬直、標的臓器の損傷、血圧の上昇が生じる可能性がある。
ナトリウムの異化作用
ナトリウムを摂取すると、アルドステロン量が低下し、ステロイド・ホルモンであるコルチゾールの生成が増加する。一連の段階を経て、これらのホルモン変化により肝臓での尿素の生成が増加し、これにより尿素の生成に必要な基質の一部が筋肉の分解から得られる。言い換えれば、肝臓での尿素生成の増加は、筋肉の異化を犠牲にして起こる。尿素生成量の増加の目的は、腎臓による水分保持を強化し、塩摂取後の過度の水分損失を避けることである。さらに、筋肉代謝の増加により、肝臓と筋肉のミトコンドリアでの水生成量が増加する。RRIの仮説は、腎不全患者におけるこの水生成量の増加が、一部の患者に見られる低ナトリウム血症の一因となる可能性があるというものである。
なぜこれが腎臓患者に関係するのか？
腎臓病の患者、特に透析を受けている患者は、腎臓の機能不全により塩分を排泄する能力が低下しているか、まったくないため、塩分による有害な影響を特に受けやすくなる。腎機能が残っていない患者の場合、塩分を除去する唯一の方法は透析である。重要なのは、血液透析では、特に透析液のナトリウム濃度が患者の血漿中のナトリウム濃度を超えている状況では、患者に塩分(例えば、プライミングとリンスに使用される生理食塩水)、または筋肉痙攣や低血圧の場合に塩分を摂取することがある。
生理学的理論に基づくと、血液透析セッションの間に摂取したナトリウムを除去するのが理想的と考えられる。この目標は、電解質バランス制御と呼ばれる新しい技術を使用して、患者の血漿ナトリウム濃度と一致するように透析液ナトリウム濃度を調整することで達成できる。この技術は、透析液中のナトリウム濃度の代用である導電率を測定する。入口と出口の流れを調整し、拡散性ナトリウム負荷が回避されるように透析液入口濃度を調整する (図2電解質バランス制御、省略) 。プレゼニウス・メディカル・ケアによって開発されたこの技術は、例えばナトリウム摂取量が多い患者や低ナトリウム血症の患者の個別のナトリウム除去への道も開く。
図2電解質バランス制御。導電率は透析液の流入および流出の流れにおいてメートル単位で測定される。データは中央処理装置に送信され、この情報は透析液ナトリウム濃度の計算に使用される。
主要かつ根本的な問題は、組織ナトリウムの定量である。現在利用できる唯一の非侵襲的方法は23nA磁気共鳴画像法(23NaMRI)によるものであるためである。23NaMRIスキャンは、アメリカのいくつかのセンターでのみ行われている。高価であり、物流的にも困難である。これらの制限のため、腎臓研究所は現在、アジア太平洋地域測定技術を含む代替方法を模索している。ビジョンは透析を受けている患者以外にも皮膚Na+の測定を利用できるようにし、この情報を日常的な臨床意志決定プロセスの一部にすることである。
