塩に対する血圧反応のエピジェネティックス：
塩感受性表現型は修正可能か？
Epigenetics of the Blood Pressure Reactivity to Salt:
Is the Salt Sensitive Phenotype Correctable?
By Luigi Cubeddu
https://bi.tbzmed.ac.ir/ 2023.
要約
塩感受性とは、塩摂取量の変化に対して血圧が非常に反応しやすい状態を指す。塩感受性表現型は、高血圧、内臓脂肪蓄積症/メタボリック・シンドローム、老化と深く関連している。若年成人の高血圧の約70％は肥満が原因であり、成人の高血圧患者の30％～50％は塩感受性表現型である。塩感受性表現型は、6億人以上の成人の高血圧の原因であると推定されている。しかし、塩感受性表現型は矯正できるか？肥満の青年および若い肥満成人を対象とした介入的、対称的、臨床試験では、減量のための生活習慣の修正により、塩感受性から塩抵抗性表現型に戻り、一酸化窒素の異常な生成が回復することが実証された。塩感受性表現型の修正は、食事中の塩に対する反応性を減らすことで血圧を下げる。生活習慣の修正を受けた肥満成人の無作為標本では、ベースラインで塩抵抗性であった人は正常血圧でもあり、体重が12％減少したにもかかわらず、血圧をさらに下げることはできなかった。塩抵抗性表現型は、たとえ塩摂取量が塩感受性肥満者と同程度であっても、代謝的に健康な肥満者を高血圧から保護する。要約すると、初期段階では、肥満による血圧上昇は、塩感受性状態につながるエピジェネティックな変化によって決まる。
高血圧は最も一般的な慢性心血管疾患であり、罹患率および死亡率の重要な原因である。世界中で成人の約30％は血圧が140/90 mmHg以上、45％は130/80 mmHg以上である。塩摂取量は高血圧の既知の危険因子である。集団研究では、１日の尿中ナトリウム排泄量が100 mmol/日増加すると、収縮期血圧/拡張期血圧の平均が6.0/2.5 mmHgに上昇し、塩摂取量が142 mmol/日から65 mmol/日に減少すると、平均が6.7/3.0 mmHgに低下した。これらの人口平均には両極端に塩に対して非常に感受性のある塩感受性者と、塩に対してほとんど反応しない塩抵抗性者が含まれる。その中間には、塩に対して中程度の半野を示す人がいる。塩感受性表現型の存在は、高血圧、心血管疾患、腎疾患のリスクを高める。成人高血圧患者の30％～50％が塩感受性であることを示す研究に基づくと、塩感受性表現型の矯正により、6億人を超える成人の高血圧を予防できると予想される。これらの数字は、高血圧の有病率を定義するために使用された閾値が130/80 mmHg以上ではなく140/90 mmHg以上の血圧であったため、おそらく過小評価されている。
塩感受性者の有病率が高いにもかかわらず、臨床診療で塩感受性を判定する簡単な検査はなく、塩感受性表現型を引き起こすエピジェネティックな変化も解明されていない。遺伝的要因と後天的要因が相互作用している可能性があるが、メンデル遺伝型の塩感受性高血圧は塩依存性高血圧のまれな形態であり、塩感受性表現型の有病率が高い理由を説明できない。塩感受性表現型の有病率が高いのは、主に肥満との関連性によるものであると私は考えている。この記事では、肥満という用語は太りすぎも含まれる。世界の人口(29億人)の約40％が肥満であると推定されており、肥満は高血圧症のリスクの最大75％に寄与しており、これらの被験者では、血圧の上昇はインスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化性脂質異常症、および耐糖能力障害(メタボリック・シンドロームとして知られる組み合わせの特性)とよく関連している。重要な研究により、メタボリック・シンドローム患者の血圧は塩に対して非常に敏感であることが明らかになった。塩感受性表現型は、血圧上昇、および過体重/肥満、血糖異常、脂質異常症の悪化と並行して進行する。メタボリック・シンドロームの若年成人301人(41.5±0.7歳)では、若年成人被験者の収縮期血圧は、存在する形質の数に正比例して増加し、1つまたは2つの形質を持つ被験者では115±1.1 mmHgであったが、3つの形質を持つ被験者では124±1.5 mmHg、4つまたは5つの形質を持つ被験者では134±2.7 mmHgに増加した。塩感受性の程度を検査するために、よく知られているように、塩摂取量を通常レベル(8.2±0.6/日)から減塩食(2.3 g/日)に減らしたところ、特性が1つまたは2つある被験者では血圧が2±0.6 mmHg低下し、特性が3つある被験者では6.0±1.1 mmHg低下し、特性が4つまたは5つある被験者では9.7±1.3 mmHg低下した。これらの調査結果は、太りすぎや肥満の被験者に見られる血圧上昇は、塩感受性表現型の出現によるものであり、高血圧やそれに関連する代謝/炎症異常と同様に、すべてまたはまったくない現象ではなく、徐々に進行する状態であることを示唆している。
肥満が塩感受性表現型を引き起こす場合、体重を減らせば塩感受性は塩抵抗性表現型に戻るであろうか？この疑問は、塩感受性肥満の青年で初めて取り上げられた。食事中の塩摂取量に影響を与えずに20週間のカロリー制限プログラムを実施したところ、体重が平均8％減少し、血圧が下がり、塩感受性表現型が修正されたことが観察された。その後の肥満塩感受性成人の研究では、カロリー制限、身体活動の増加、メトホルミンからなる1年間の介入により、血圧が低下し、塩感受性表現型が修正されることが実証された。ライフスタイルとメトホルミンの介入により、体重とウエスト周囲径が平均13％減少し、収縮期血圧/拡張期血圧が126/83 mmHgから118/76 mmHgに低下し、塩感受性が塩抵抗性表現型に戻り、トリグリセライド、インスリン、およびグルコース・レベルが低下した。これらの介入研究は、対象者が少数であるものの、塩感受性表現型を引き起こすエピジェネティックな変化は、体重減少とそれに伴う代謝異常の改善によって逆転できることを示唆している。しかし、長期間にわたる肥満、慢性高血圧、糖尿病、および重度の慢性腎臓疾患の患者における塩感受性表現型の逆転性に関する研究はない。
注目すべきことに、肥満者全員が血圧上昇、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、および／または代謝および炎症性変化を示すわけではなく、これらの対象者は代謝的に健康な肥満者と呼ばれている。代謝的に健康な成人は塩抵抗性表現型を持っているため正常血圧であると我々は提案する。肥満度と塩摂取量が同等の肥満成人を無作為に選び、塩に対する血圧の反応性を評価した研究では、塩感受性肥満者は塩抵抗性肥満者グループよりも年齢が高く(47.8±2歳対39.2±2.8歳)、血圧も高かった(129/82対115/76 mmHg)ことが示された。さらに、塩感受性および塩抵抗性肥満者が1年間の生活習慣メトホルミン介入を受けたところ、塩感受性グループと塩抵抗性グループで体重とウエスト周囲径が同程度減少したにもかかわらず、ベースラインで塩感受性であった人だけが介入終了時に有意な血圧低下を経験した。食事中の塩に対して血圧が反応しない肥満者の血圧はベースラインで正常であり、肥満を矯正しても血圧は変化しなかった。これらの知見は、代謝的に健康な肥満成人は、塩感受性表現型につながるエピジェネティックな変化がまだ発生していないか、遺伝的に保護されているため、表現型的に塩抵抗性であるため正常血圧であることを示唆している。塩抵抗性表現型は肥満者を高血圧から保護するが、塩感受性表現型の発現は肥満者の血圧上昇の原因である。要約すると、肥満塩感受性被験者では、食事中の塩量と塩感受性の程度が血圧レベルの主な決定要因である。
肥満の程度と期間、およびそれに伴う代謝/炎症異常は、表現型の変化を引き起こす決定的な要因である可能性がある。しかし、塩感受性表現型の発達に何が必要かは不明である。塩抵抗性から塩感受性表現型への変換を評価する継続的研究はなく、肥満に関連する塩感受性表現型を決定するエピジェネティックな変化の役割に関する研究は始まったばかりである。最近の研究では、脂肪組織で塩感受性関連遺伝子が強く共発現していることが明らかになった。さらに、ラットでは、コンソミック非肥満塩抵抗性ブラウン・ノルウエー・ラットの1番染色体を非肥満ダール塩感受性ラットのゲノムに導入すると、塩感受性と腎障害が大幅に減少した。肥満によって誘発される塩感受性表現型が、痩せた塩抵抗性ラットのゲノムに導入することで修正できるかどうかを明らかにすることは興味深いことである。
塩感受性の原因としての肥満に加えて、加齢と共に、また妊娠中に栄養失調を経験した女性の子供においても塩感受性高血圧の有病率が高くなることが報告されている。興味深いことに、肥満の増加に関連する状態である。肥満が塩感受性表現型を引き起こすメカニズムは、肥満の動物モデルで広範に研究されている。内皮機能不全につながるエピジェネティックな修飾、腎臓の活性酸素種と一酸化窒素生成システム間の不均衡、腎臓血管拡張障害、交感神経活動の亢進、アルドステロン・レベルの上昇につながる脂肪細胞由来のアルドステロンとアルドステロン放出因子、腎臓内交感神経活動とレニンーアンジオテンシン系の活性化の亢進、腎臓内マクロファージ浸潤と炎症、レプチン抵抗性は、ヒトおよび肥満の動物モデルにおける塩感受性表現型を誘発する提案されたメカニズムの一部である。高脂肪食で肥満になった高血圧マウスでは、ヒストン脱アセチル化酵素やアセチル化ヒストンH3の増加などのエピジェネティックなメカニズムが観察された。興味深いことに、妊娠中の栄養失調はDNAメチル化の変化を通じて、視床下部室傍核のアンジオテンシンll-AT1受容体mRNAをアップレギュレーションする。AT1受容体の過剰刺激は腎臓交感神経活動を増加させ、出生後の塩感受性高血圧の発症につながる。過体重/肥満の塩感受性成人が高塩食にさらされると、一酸化窒素産生障害が実証された。注目すべきことに、カロリー制限と生活様式メトホルミン介入により肥満を矯正し塩抵抗性表現型を回復させた後、一酸化窒素産生障害が回復した。興味深いことに、痩せたラットと比較して、肥満ラットは塩感受性が多く、一酸化窒素産生障害と腎髄質での酸化ストレスが大きかった。
