健康な男性の血漿ナトリウム、細胞外液量、血圧
Plasma Sodium, Extracellular Fluid Volume, and Blood Pressure in Healthy Men
By Jacqueline J.J.O.N. van den Bosch, Niek R. Hessels, Folkert W. Visser, Jan A. Krikken,
Stephan J.L. Bakker, Ineke J. Riphagen, and Gerjan J. Navis
Physiological Reports 2021;9:e15103 2021.12.18
要約
一般集団では、最近、血漿ナトリウムと体積マーカーとの間に一貫した関連が報告され、血漿ナトリウムが高い人は細胞外液量が高いことが示唆される。この仮説を検証するために、健康な男性における血漿ナトリウムと直接測定された細胞外液量との関連を分析した。次に、血漿ナトリウムが血圧と関連しているかどうかを調べた。我々は、低ナトリウム食(50 mmol Na/24h)と高ナトリウム食(200 mmol Na/24h)の2つの7日間の期間の終わりに、それぞれ70人の男性からのデータを分析した。血漿ナトリウムと血圧との関連は、線形混合効果モデルによる異なるナトリウム摂取量の統合データで評価された。血漿ナトリウムと細胞外液量との間に正の単変量牽連が、高ナトリウム食および低ナトリウム食の間にそれぞれ見出された。低ナトリウム食と高ナトリウム食の血漿ナトリウムの個体値は、細胞外液量の値と同様に強く相関していた。複合データセットでは、血漿ナトリウム濃度は細胞外液量とは無関係に、細胞外液量、および収縮期血圧と有意に関連していた。結論として、血漿ナトリウム濃度は低ナトリウム摂取および高ナトリウム摂取の両方で細胞外液量と正の関連がある。我々のデータは、血漿ナトリウムの個々の調節に関する以前のデータを確認および拡張し、これが細胞外液量の調節の個性に関連していることを示唆している。最後に、血漿ナトリウム量は細胞外液量および食事とは無関係に収縮期血圧と関連している。
１．はじめに
ナトリウムと体積の恒常性の調節に関する現在の概念は、ガイトン仮説に大きく依存している。この仮説によれば、浸透圧調節と体積調節は協調して作用し、水と体積のバランスを制御し、次に血圧を制御する。簡単に言えば、ナトリウム排泄量の増加は、血漿ナトリウムの微妙な上昇を誘発し、アルギニン・バソプレッシンの放出による喉の渇きの誘発を刺激し、その後、細胞内～細胞外空間への体液移動を刺激すると考えられている。さらに、アルギニン・バソプレッシンの放出は腎臓の水分貯留、したがって濃縮尿の排泄につながる。腎臓のナトリウム排泄速度は、摂取量が再び排出量と一致するレベルまで徐々に増加し、定常状態が回復し、細胞外液量がわずかに高くなる。その結果、健康なヒトは血漿ナトリウム、体積状態、または血圧の臨床的に関連する変化なしに、広範囲のナトリウム摂取量に耐える可能性が高い。
この概念は何十年にもわたって非常に影響力があり、関心と論争を引き起こし続けている。方法論的なハードルのために、経験的サポートは動物研究と計算モデリング研究から部分的に導き出される。それでもここ数十年でコンピューター・ソフトウェアとインビトロ技術の両方の大きな進歩により、既存の仮説と新しい仮説の両方をテストおよび再現する能力が向上した。例えば、Kurtzらは最近、ガイトンの1972年モデルの2つの計算導関数が、正常被験者におけるナトリウム・バランスと
血行動態反応の変化を一貫して予測できないことを発見した。さらに、MacHnikらは、間質が血漿とは異なる張度を有する可能性があることを示し、マクロファージ依存性経路が高塩条件下で間質におけるナトリウム貯蔵を促進することを示唆している。まとめると、これは細胞内および細胞外の液体の調節が圧力ナトリウム利尿のモデルに従って想定されるよりも複雑であることを意味する。実際、このマクロファージ依存性経路の阻害は、血圧のナトリウム感受性の増加をもたらす。最後に、最近の研究では、浸透圧調節とナトリウム処理における遺伝的差異の存在が説明されており、血漿ナトリウム調節の特定の個性を示唆している。前述の一連の証拠はすべて、体積恒常性と浸透圧調節の相互関係に関する追加の経験的データの関連性を示している。
これらの相互関係の重要な要素は、血漿ナトリウムと細胞外液量との関連である。ガイトンらによる数理モデルに基づくと、細胞外体積の拡大により、定常状態が回復した後のナトリウム摂取量の増加に応答して血漿ナトリウムの変化は期待できない。しかし、一般集団を対象とした最近の横断研究では、体積マーカーと血漿ナトリウムの間に関連性があり、高血漿ナトリウムと高細胞外液量の間に弱いが一貫した正の関連があることが示唆されている。残念ながら、細胞外液量に関する直接データはPREVENDコホ－トでは入手できなかった。正確な細胞外液量測定はヒトでは特に大規模な研究では難しいことで有名である。細胞外液量の調節も血圧の調節に関与していると考えらているため、血漿ナトリウムが血圧と関連しているかどうか、細胞外液量および／またはナトリウム摂取がそのような牽連に関与しているかどうかを調べることも興味深い。
したがって、現在の研究では、血漿ナトリウムが健康な被験者を対象とした小規模研究で細胞外液量と正に関連しているという仮説を検証し、検証された方法、つまりイオタラミン酸分布量による細胞外液量の評価を行った。この目的のために、血漿ナトリウムが健康な被験者の細胞外液量と関連しているかどうかを、交絡設計で、正常範囲内の2つの異なるレベルのナトリウム摂取量でバランスよく調べた。次に血漿ナトリウムと細胞外液量の両方の2つの異なるレベルのナトリウム摂取量の間の個々の一貫性を研究した。最後に、血漿ナトリウムが血圧と関連しているかどうか、および細胞外液量および／またはナトリウム摂取がそのような関連に関与しているかどうかをテストした。
２．方法
2.1 研究対象集団
2.2 データ収集と測定
2.3 統計解析
３．結果
以上の章と節は省略。
４．考察
本研究は、血漿ナトリウムが正常範囲内の2つの異なるナトリウム摂取量に関するナトリウム・バランスで健常者の細胞外液量と正の相関があることを示している。この関連は低ナトリウム食中の境界性の重要性にもかかわらず、どちらのナトリウム摂取量にも依存していた。血漿ナトリウムと細胞外液量はどちらも低ナトリウム摂取量と高ナトリウム摂取量中に得られた値について強い個人内相関を示した。低ナトリウム食と高ナトリウム食を組み合わせたデータの分析により、血漿ナトリウムと細胞外液量との有意な関連が確認され、血漿ナトリウム濃度は細胞外液量および食事とは無関係に、収縮期血圧および脈圧値と関連していることが示された。
この研究で見つかった健康な被験者における低ナトリウム食と高ナトリウム食の間の血漿ナトリウム濃度の微妙な変化は以前にて説明されている。また、この集団の低ナトリウム食と比較して、高ナトリウム食中に細胞外液量が有意に高かったと言う発見は、我々のグループによって説明された。興味深いことに、現在の研究では、血漿ナトリウムは高ナトリウム食と低ナトリウム食の両方で細胞外液量と正の関連があった。したがって、明らかに浸透圧調節は新しい定常状態に達した後、血漿ナトリウムを元の値に完全に回復させない。これは生理学的フィードバック・ループの利得は通常無限ではなく、外乱後のベースライン状況の回復は滅多に完了しないという考えと一致している。現在の研究は根底にあるメカニズムを解明するようには設計されておらず、残念ながらアルギニン・バソプレッシンまたはコペプチンに関するデータは入手できなかった。それにもかかわらず、いくつかの推論を行うことができる。その結果、無電解水クリアランスは高ナトリウム食と低ナトリウム食では有意に異なり、高ナトリウム食では負の無電解水クリアランスであることが分かった。これは、高ナトリウム食は上昇した血漿ナトリウムを低下させるために水分貯留を促進していることを示唆している可能性があるが、低ナトリウム食中にこれらの個人では反対が観察された。したがって、我々の研究は、低張食および高張食が少なくとも短期的には文献と一致して血漿ナトリウムの微妙な変化を誘発するという経験的データに追加される。理論的な観点からは、いくつかの可能なメカニズムが関与する可能性がある。例えば、腎ナトリウム貯蔵などの腎外経路や、複雑な視床下部ｰ下垂体ｰ副腎の個人差が役割を果たす可能性がある。さらに、病態生理学的研究から人間は高塩摂取量と低塩摂取量条件下でオスモスタットをリセットできることが知られている。これは、これらの個人間のアルギニン・バソプレッシン感受性の違いに起因する可能性がある。我々のデータは、生理学的状況下でも、個人が低ナトリウム食または高ナトリウム食中に少なくともある程度浸透圧調節をリセットできることを示唆している可能性がある。この仮定を実証するには、さらなる研究が必要である。
前述のように、最近のデータは血漿ナトリウム濃度の個性、および血漿ナトリウムの遺伝性成分の存在を支持している。血漿ナトリウムの個性がナトリウム摂取量によって影響を受けるかどうかは、これまでのところ不明である。我々のデータでは、血漿ナトリウムの個性を確認し、正常範囲内のナトリウム摂取量のかなりの変化にわたって維持されていることを示している。興味深いことに、低ナトリウム食と高ナトリウム食の摂取量に対する細胞外液量の個人内相関も強く観察され、健康な被験者では細胞外液量の調節も個人の特徴であることを強く示唆している。組み合わせたデータセットでは、食事と繰り返しの測定を考慮した後、血漿ナトリウムは依然として細胞外液量と有意に関連していた。まとめると、これは個別に設定された血漿ナトリウムと体積調節との間の生理学的フィードバック・ループの存在を示唆している。したがって、我々のデータは血漿ナトリウムの個性に関する以前のデータと一致しており、平均血漿ナトリウムに対するナトリウム摂取量の変化の有意な影響にもかかわらず、個性が維持されていることを付け加えている。さらに、我々のデータは遺伝的および環境的(ナトリウム摂取)ドライバーに基づく血漿ナトリウムの個性が、健康な被験者における細胞外液量の個性の根底にある主要な要因であると言う仮設を裏付けている。
細胞外液量の調節は血圧の調節にも関与していると考えられている。その混乱は体積依存性高血圧に関与していると考えられている。したがって、血漿ナトリウムの増加と細胞外液量の増加との関連を考慮して、血漿ナトリウムが血圧と関連している、および細胞外液量がそのような関連に関与しているかどうかを調査した。血漿ナトリウムは収縮期血圧および脈圧と有意に関連していたが、細胞外液量はこれらの正常血圧の健康なボランティアのモデルに有意に寄与しなかった。血漿ナトリウムと収縮期血圧との関連は、集団研究で研究されている。しかし、集団内研究との有意な関連は観察されなかった。実際、ある研究では、拡張期血圧との逆相関が弱いと報告されている。我々の結果との不一致の潜在的な説明は、標準化された条件下で研究された。均一で健康な研究集団である可能性がある。しかし、我々の結果は、正常血圧のボランティアの塩摂取量の増加に応答して、拡張期血圧と比較して血漿ナトリウム濃度と収縮期血圧とのより強い関連性を観察したSucklingらによるデータを裏付けている。
本研究で観察された血漿ナトリウムと血圧の収縮期成分との有意な関連性は、細胞外液量とは無関係であった。これは血圧調節における細胞外液量の役割を否定するものではないが、データセットにおける血漿ナトリウム細胞外液量の共線形性は、この点に関するさらなる仮定を排除する。モデルにおける細胞外液量に対するナトリウムの優位性は、血漿ナトリウムが血漿ナトリウムと細胞外液量の関係における動力源であるという仮定と一致している。しかし、モデルにおけるナトリウムの優位性は、血漿ナトリウムのより良い信号対雑音比などの方法論的要因によるものでもある可能性があるため、この推論を行う際には注意が必要である。我々の発見は、収縮期血圧がまだ未知の経路を介して血漿ナトリウムと関連していることを示唆している。これらの未知の経路を探ることは、将来の臨床診療のための新しい洞察につながる可能性がある。
我々の発見と同様に、以前の研究では、脈圧と高ナトリウム食との間に正の関連が報告されている。脈圧は動脈硬化に関連しており、年齢や性別の影響を受ける可能性がある。興味深いことに、血漿ナトリウムは、血管拡張薬一酸化窒素の放出を減少させることにより、高い生理学的濃度で血管平滑筋細胞の効果を引き起こすことが観察されている。微小血管グリコカリックスに対する高血漿ナトリウムの影響も関与している可能性がある。したがって、高血漿ナトリウムは動脈硬化を引き起こし、血圧上昇をもたらし、収縮期血圧の上昇を促進する可能性がある。我々の研究では、個々の血漿ナトリウム濃度は、ナトリウム摂取量に関係なく脈圧と正の関連があった。現在の研究に参加した若い男性の患者は、高塩摂取量中の血圧上昇を防ぐ代償メカニズムを持っていると我々は仮定する。脈圧の増加は、本態性高血圧症の50歳以上の患者、血液透析で治療されている高血圧症および腎不全の患者、および高血圧およびアテローム性動脈硬化症の患者で一般的に観察されるため、血漿ナトリウム濃度の変化とナトリウム摂取量の変化に応じた脈圧の変化がこれらの集団で増強されるかどうかを調査することは興味深いであろう。
健康な男性の生理学を研究したため、臨床的意味の推論は正当化されない。我々の現在のデータは、PREVENDコホ－トでの以前の観察と一致する機構的証拠を提供し、血漿ナトリウムと一般集団で観察された体積マーカーとの関連が実際に細胞外液量によって引き起こされていることを示唆している。逆に、研究間の一貫性は、管理された研究条件下で得られた現在の発見が、一般集団に一般化された場合、少なくともある程度は堅牢であることを示唆している。それでも我々のデータは、ナトリウムの処理や浸透圧調節の病態生理学的変化が起こる可能性のある心腎患者など、体積依存性高血圧の状態に外挿されるべきではない。
我々の研究のいくつかの限界を考慮する必要がある。第一に、この研究の観察デザインを考えると、根底にある(因果関係の)メカニズムについての結論を引き出すことはできない。第二に、長期間にわたる十分に管理された食事摂取の固有の制限により、各研究期間の期間は1週間に制限されていた。これは、再び摂取量と一致する尿中ナトリウム排泄量の観点から定常状態を回復するのに十分であるが、他の恒常性適応は後で発生する可能性がある。したがって、我々の結果が長期的な条件に外層できるかどうかはわからない。さらに、我々の研究デザインでは、ナトリウム・バランスのダイナミックス、つまりリズミカルな排泄と保持のパターンが含まれることが現在、知られていることを説明できなかった。さらに、比較的若い男性の健康なグループを研究した。その結果、我々のデータは心腎疾患などの病状のある集団や、女性や高齢者などの他の集団グループに外挿することはできない。我々の研究の強みは、データの均質性、適切に管理された研究条件、および十分に検証された方法による細胞外液量の測定である。
結論として、この研究では、血漿ナトリウムが正常範囲内の2つの異なるナトリウム摂取量のナトリウム・バランスにおいて健康な被験者の細胞外液量と正の関連があることが分った。これは、血漿ナトリウムが正常な条件下で細胞外液量の調節に関与していることを示唆している。血漿ナトリウムと細胞外液量の明確な個性が明らかであった。さらみ、血漿ナトリウム濃度は、細胞外液量および食事とは無関係に、収縮期血圧および脈圧との関連していることが分った。血漿ナトリウムと血圧との関連を調査することは、将来の研究にとって興味深いことであろう。このまだ未知の経路の探求は(病態)生理学、そして最終的には将来の臨床診療における新しい洞察につながる可能性がある。
