抗腫瘍療法のための自己充電塩水電池
A Self-Charging Salt Water Battery for Antitumor Therapy
By Jianhang Huang, Peng Yu, Mochou Liao, Xiaoli Dong, Jie Xu, Jiang Ming, Duan Bin, Yonggang Wang, Fan Zhang, and Yongyao Xia
Science Advances 2023;9: 2023.03.31
要約
局所治療としての腫瘍組織への埋め込み型デバイスは、その場で機能することができ、全身毒性および有害作用を最小限に抑える。ここでは適切に設計された電極酸化還元反応によって腫瘍微小環境を持続的に制御できる埋め込み型自己充電電池を実証した。電池は生体適合性ポリイミド電極と亜鉛電極で構成されており、電池の放電/自己充電サイクル中に持続的に酸素を消費するため、腫瘍微小環境の低酸素濃度を調節できる。電池内の酸素還元は活性酸素種の形成につながり、腫瘍形成を100％防止する。酸素の持続可能な消費は、14日間にわたって適切な腫瘍内低酸素状態を引き起こし、これは低酸素活性化プロドラッグ(HAP)が腫瘍細胞を殺すのに役立つ。電池/HAPの相乗効果により、90％以上の抗腫瘍率を実現できる。電気化学電池で酸化還元反応を使用することは、腫瘍の微小環境の腫瘍阻害および調節のための潜在的なアプローチを提供する。
はじめに
癌は世界中の死亡と障害の主な原因であり、急速な成長、再発の容易さ、および高い転位を特徴としている。古典的な治療法(手術、化学療法、放射線療法)やいくつかの急成長している技術(ナノ粒子ベースの治療や免疫療法など)など、これらの致命的な病気と戦うために多大な努力が払われてきた。しかし、開発された抗がん療法にはまだいくつかの制限が残っている。例えば、従来の化学療法薬は腫瘍を特異的に標的としていないため、全身毒性と望ましくない副作用が発生する。さらに、免疫療法は通常、客観的奏効率が低く(～20％)、自己免疫疾患、非特異的炎症、予期しない毒性などのいくつかの合併症を示す。対照的に埋め込み型デバイスなどの局所治療法は腫瘍組織に直接作用し、より高い有効性を達成し、全身性の副作用を最小限に抑えることができるため、ますます高い関心を集めている。これまで埋め込み型ドラッグ・デリバリー・システムは最も研究されている埋め込み型デバイスであり、ドラッグ・デリバリーと抗腫瘍効果を改善するために最適な薬物放出動態を提供するように設計されている。しかし、移植型薬物送達システムによって達成される治療効果の改善は、薬物放出中の薬物分子とマトリックス物質との間の腫瘍の不均一性と複雑な相互作用のために、特に固形腫瘍では限られている。あるいは、埋め込み型デバイスを使用して腫瘍の微小環境をin situで調節することは、がん治療のためのより効果的な方法であり得る。
腫瘍細胞の代謝は、低酸素症や産生pHなど、正常組織とは異なる腫瘍微小環境を形成する。腫瘍の増殖、浸潤、および転移における腫瘍微小環境の重要な役割を考えると、腫瘍微小環境の調節は、治療効果を改善するための潜在的な手段と見なされてきた。固形腫瘍の典型的な特徴の1つとして、低酸素症が広く調査されている。一方では、光線力学療法(PDT)やソノダイナミック療法(SDT)などの酸素依存性抗腫瘍療法の治療効果を明らかに低下させる。一方、低酸素症は低酸素活性化プロドラッグ(HAP)などの腫瘍の精密治療の有望な標的を提供する。しかし、HAPはほとんどの第3相臨床試験で不十分な有効性を示しており、主な理由の1つは固形腫瘍の不均一で不十分な低酸素症である。腫瘍の低酸素濃度を増強するために、脱酸素剤および酸素消費PDTまたはSDTとしての注射可能なナノ粒子が酸素を除去することが報告されている。しかし、腫瘍中のナノ粒子の保持時間は通常2日以下であり、保持時間が短いため、治療サイクル全体でHAP注射の前に毎回脱酸素剤を投与する必要があり、薬物の効果が低下し、バイオセーフティの問題を引き起こすことさえある。さらに、PDTまたはSDTは外部レーザーまたは音波を必要とし、これは高いコストと操作の複雑さをもたらすだけでなく、レーザーまたは音波の長時間の刺激が加えられると正常組織に損傷をもたらす。器具を取り外すと、腫瘍低酸素症を維持することができなかった。したがって、これまで治療コースのために長期の長期の低酸素腫瘍環境を作り出すことは依然として困難である。ここでは、電池中の電極材料の酸化還元反応に着想を得て、腫瘍微小環境における酸素含有量、pH、および活性酸素種(ROS)を持続的に制御する埋め込み型自己充電戦地を設計した。
本研究では、埋め込み型自己充電戦地は酸素還元を実現することができる。その結果、腫瘍内酸素を安定して消費し、深い低酸素状態に保つことができる。さらに、電池内の酸素の減少中にROSを生成することができ、腫瘍形成を100％防止することを示した。固形がんの治療には、電池と併用したチラパザミンを用い、電池とHAPの相乗効果は競合的な治療効果(抗腫瘍率90％以上)を示した。電池の全ての成分は生体適合性があり、生理学的環境で上手く機能するため、電池のカプセル化は不要で、電池の形状とサイズは簡単に操作できる。自己放電電池のいくつかの異なる形態構造は、層状電池、ゲル電池、およびファイバー電池を含む図1C(省略)に示されている。腫瘍のスフェロイド形状を考慮すると、フレキシブル電池は腫瘍を適切に覆うことができる。この研究では、簡単な準備プロセスと許容できる柔軟性と可塑性のために層状電池が採用された。全体として腫瘍微小環境を効果的に制御するための治療装置として自己充電電池を提示し、抗腫瘍療法の有望なプラットフォームを提供した。
結果
自己充電電池の設計と酸素消去挙動
腫瘍微小環境の調節における電池の性能
電池とHAPの相乗効果によるがん治療効果の向上
以上の章と節は省略。
考察
要約すると、低酸素ベースの抗腫瘍療法を活性化するための腫瘍低酸素環境を作り出すことができる埋め込み型自己充電戦地PNTCDA‖Zn電池を設計した。低酸素環境を作り出す他の方法と比較して、埋め込み型電池の最大の利点は、1回の埋め込みで腫瘍の低酸素環境を長期間(１コースの治療、14日間)継続的に維持できることである。脱酸素剤や酸素を消費するPDTおよびSDTなどの以前の方法によって引き起こされる低酸素状態は断続的である。脱酸素剤の保持期間は短いため、繰り返し投与する必要があり、PDTおよびSDTの継続的な刺激は正常組織に損傷をもたらし、上記の欠点により薬効が低下し、さらには生物学的安全性も問題も引き起こされる。この研究では、電池のポリイミド電極材料の可逆的な電気化学的放電/自己充電サイクル中に酸素が持続的に消費され、腫瘍の低酸素環境を生体内で少なくとも14日間維持できる。一方、電池とTPZの併用治療後には、競合的な治療効果が達成された。4T1腫瘍モデルでは、マウスの80％で腫瘍が消失し、平均腫瘍体積が90％減少した。さらに、この電池は、電池内の酸素還元中のROSの生成に基づいて腫瘍形成を100％防止した。さらに、電池の成分は生体適合性があるため、電池の埋め込みによる害が最小限に抑えられる。さらに、電池システムで使用される酸化還元化学が豊富にあり、電気化学発光、ウエラブル・デバイス、介入療法、炎症性微小環境制御、電気神経刺激などの他の治療デバイスを開発する大きな可能性をもたらす。
以下、省略。
