塩の食事ガイドライン再設計のために減塩呼び掛けに関係した
保健効果に関する矛盾したエビデンス
Confliction Evidence on Health Effects Associated with Salt Reduction Calls for a Redesign of the Salt Dietary Guidelines
By Niels Graudal, Gesche Jürgens
Progress in Cardiovascular Diseases 2018;61:20 – 26 2018.04.
要約
世界人口の95％は6 – 12 g/dの平均塩摂取量で、それは55 g/dまでの許容一日摂取量よりもずっと低い。これにもかかわらず、多くの保健機関によって勧められている上限値は5.8 g/dと低い。5.8 g/dと言う上限値についてのエビデンスをレビューするとき、保健機関によって選ばれた研究を支持することも、ランダム化比較試験や保健機関によって無視された前向きの観察研究でもなく、この5.8 g/d以下の塩摂取量は有益な健康効果を持っている記録は明らかである。塩摂取量と血圧との間に関係はあるが、ランダム化比較試験と観察研究の両方ともこの関係は特に肥満してない正常血圧者では弱い。さらに、5.8 g/d以下の塩摂取量はレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の活性、血漿脂質増加、死亡率増加と関係している。したがって、塩の食事ガイドラインの再設計は必要であるように思える。
はじめに
世界人口の95％は6 – 12 g/dの平均塩摂取量で、最低必要量は約0.5 g/dである。約55 g/dまでの塩摂取量が記録されてきた。0.5 – 40 g/dの間で塩摂取量のランダム化比較試験は欠乏または毒性症状を報告してこなかった。中毒は2,3分間で約50 g以上の急速な摂取量後に述べられてきた。塩は命に必須であり、細胞の活動電位と膜電位に寄与し、細胞外液と血圧を維持しているからである。大脳中枢はレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系や腎臓と共に体内の塩を制御している。
それでも多くの保健機関は、塩がタバコと同じほど有毒で、したがって、塩を予防対象であると考えることに同意している。この立場は、塩が血圧を維持するだけでなく、摂取量との直線関係として血圧を上昇させ、死亡率増加に導くと信じることに基づいている。近年、多くのランダム化比較試験や集団研究は塩の有害効果に疑問を持ってきた。多くの保健機関の意見は異なり、低塩摂取量の有害効果を示す研究結果を無視する試みと並行して集団の塩摂取量を5.8 g/d以下に下げるための介入をまだ支持している。アメリカ心臓協会の代表者は、方法論的な問題が低塩摂取量の有益効果の欠如の理由になっているかどうかを解析するために26件の集団研究の方法論的品質をレビューした。方法論的問題のためにこれらの研究は塩ガイドラインの根拠とするには適当でない、と彼等は結論を下した。塩ガイドラインはその代わりに塩摂取量と血圧上昇とを関係づけた確かなエビデンスと心血管疾患に及ぼす減塩の効果についてのほとんど存在しない一般的な集団研究に基づくべきである。しかし、ランダム化比較試験のメタアナリシスで示されているように、このエビデンスは前に主張されたほど確かではないかもしれない。したがって、ランダム化比較試験や前向き集団研究からの既存のエビデンスとの関連で保健機関によって促進された減塩の鍵となる健康エビデンスの品質の集合的な批評的レビューを提示することを我々は適切と思っている。
方法
省略
塩：血圧に及ぼす影響
医学研究所の参考塩摂取量
保健機関によって勧められている5.8 g/dと言う上限塩摂取量は医学研究所の報告書から始まっており、報告書は次のように述べている、“上限値の決定に最も関係しているのは3試験で、そこでは塩摂取量の最低値が十分な摂取量に近似していた。これら3試験からの結果を考慮して、塩摂取量で観察された最低の悪い効果を及ぼす値を5.8 g/dに設定した。”3 – 4種類の塩投与量に対して個人をランダム化したこれら3件の研究(投与量応答解析)の全ては、5.8 g/dより低い摂取量と高い摂取量の両方で、摂取量の増加に伴って意味のある比例的な増加を示した、したがって、塩摂取量は5.8 g/d以下にすべきであるという結論を正当化した。図1は医学研究所の評価時に発表されていた全ての既知の投与量応答研究を示している。医学研究所によって考察された3研究は全て老齢の高血圧者による研究で、一番急な投与量応答関係を示した研究であった。最低の投与量応答関係を示した老齢高血圧者による研究と投与量応答関係を示さない4件の正常血圧者研究(図1)は評価に含まれなかった。この選択的な算入は、高血圧と年齢は3件の選択された研究を偏向させている事実によってさらに強化された。
図1 個別研究の収縮期血圧は他の健常な正常血圧者と高血圧者で尿中ナトリウム
排泄量(ナトリウム摂取量の測定として)の変化の増加に応答している。医学
研究所は塩摂取量の上限値5.8 g/dを推定するために13,14,15の研究を使った。
＊Burnier:J Hypertens 2000;18:1657-64; * Fuchs:BJMBR 1987;20:25-34;
＊Heer:AJPRP 2000;27:278:F585-95
最初の研究は非常に高い血圧の老人を含んでいた。塩と健康に関する世界行動グループのメンバーは第二の研究を行った。このグループは、約10mmHgの収縮期血圧に及ぼす減塩の平均的な効果を示す高血圧者で10件の研究を発表した。10mmHgは高血圧者による全ての他のランダム化比較試験で報告されている(4.85 mmHg)値(表1、省略)の2倍である。これは系統的な偏向を示しており、その偏向は含まれている集団の高い基準血圧に部分的にのみ依存している。2005年医学研究所委員会の委員長は第三研究の共著者であった。この研究、高血圧予防食事療法研究(DASH)は減塩を正当化するために使われた最も注目された研究である。
高血圧予防食事療法(DASH)研究
最初の3食を比較した高血圧予防食事療法研究で、コントロール食は理想的な食事パターンとの顕著な対照を確実にするために人口の25％パーセンタイルに対してカリウム、カルシウム、マグネシウムで不足している。理想的な食事はカリウム、カルシウム、マグネシウム、炭水化物、タンパク質、繊維が豊富で、脂肪が低かった。第三の食事はこれら2つの食事の間にあった。本研究の設計時に、カリウム摂取量は血圧と逆相関していることはよく知られていた。したがって、カリウムの豊富な果物の血圧低下効果はDASH食を補うことが本研究で明らかにされ、コントロール・グループで一部はカリウム不足の設計に原因があるかもしれない。
最初の高血圧予防食事療法(DASH)研究からの経験はその後のDASH-ナトリウム試験に繰り越され、その試験では中間食が排除され、参加者は理想食とコントロール食にそれぞれランダムに振り分けられ、さらに3つの異なった塩摂取量食に交差された。減塩はカリウム不足のコントロール食で収縮期血圧を6.7 mmHg下げ、理想食で3 mmHg下げた。5研究のメタアナリシスは176件の減塩研究の間で明らかにし、減塩とカリウム補給との組み合わせに割り当てられた参加者にも減塩食に割り当てるのに加えて、そのメタアナリシスは低塩食／低カリウム食対低塩食／高カリウム食との間でかなりの血圧差を示している(図2、省略)。この差はDASH-ナトリウム試験で観察された差に相当しており、コントロール・グループで計画されたカリウム欠乏は減塩により引き起こされる血圧低下を増大させることを示している。さらに、平均年齢、体格指数、参加者の基準血圧はアメリカ人口の平均値よりもかなり高かった。この全体的な偏向は高血圧予防食事研究の追加発表に反映されており、アメリカ人口の50％以上を示す21 – 42歳の若い人々で、給餌された低塩食／高カリウム食は減塩食／低カリウム食と比較して収縮期血圧に影響を及ぼさないことを示している。設計とDASH-ナトリウム試験の解釈と使用のせいで、この政府が資金援助した試験からのデータは公的に利用できないことが大きな制限である。
塩と健康に関する世界行動とWHO対コクラン：血圧に及ぼす減塩効果のメタアナリシス
コクランは同じ結果を正確に測定した異なった著者で他の2グループによる2つの減塩レビューを発表した；最初のレビューは減塩の明確な効果を調査し、一方、塩と健康に関する世界行動グループのメンバーによる2004年からのもっと最近のレビューは比較的長期間の効果を調査していることを正当化している。しかし、2004年にこの相違について科学的正当性はなく、長期間のランダム化比較試験による後のレビューは1週間と6週間の間の血圧に及ぼす減塩効果に何の差も示さなかった。WHOレビューは塩と健康に関する世界行動レビューとほとんど同じ研究を含んでいる。全体的に短期間研究と長期間研究との間の区別は正当化されないことを証明する血圧効果間に差はなかった。塩と健康に関する世界行動レビューで正常血圧者研究の解析でわずかに高い効果はDASH研究の効果と3研究によるためで、それらは正常血圧者と高血圧者の両方を含んでいた(表3、省略)。これらの4研究を除いた後、8件の残った研究は、コクラン・レビューとWHOレビュー(表2、省略)とほとんど一致した効果を示した。
減塩と血圧との間の関係についての疾患予防管理センター／食品医薬品局のエビデンス
最近、疾患予防管理センターと食品医薬品局は加工食品やレストラン食品中の塩を次第に減らすために食品会社に奨励する自主的なガイドライン用の提案を発表した。その主張は“減塩が成人の血圧を下げると言う100件以上のランダム化比較臨床試験の最近の解析を含む強いエビデンス”であった。しかし、5.8 g/d当たり3.8 mmHgの勾配を持つメタ回帰線が強制的にゼロにされ、元のコクラン・レビューから採用されたデータに主として基づいていた。定数を持つ適切な関数は、勾配が2.27 mmHg/100 mmolしかないことを明らかにしている(図3)。
図3 減塩対平均収縮期血圧低下。一変数分析：各円は減塩対通常の塩摂取量を比較した一研究の平均収縮期血圧低下を示している(実線は正常血圧者研究；破線は高血圧者研究)。円の大きさは平均収縮期血圧低下の逆分散の重みに相当している。回帰線は連続法(y = −0.0227×−2.0374), 不連続法(y = −0.0382×)そして正常血圧者研究のみ (y = −0.0005×−1.988)を含む推奨された方法による全ての研究について示している。
2014年国民健康栄養試験(NHANES)における塩摂取量と血圧との関係の調査疾患予防管理センター／国立心臓・肺・血液研究所解析
主要な論文で、この最近の解析は塩摂取量と血圧との関係を示し、それは前の人口研究で発見された物よりも強かった(4.58/2.25 mmHg/2.5 gの塩)。しかし、彼等の補遺の中の表2によると、この効果は主に30以上の体格指数を持つ人口の50％を占める肥満者によるためであった。体格指数30以下の参加者グループで、収縮期血圧効果はわずか1.8 mmHg/2.5 gの塩であった。これは世界的な都市と農村における前向き疫学調査で明らかにされた効果(2.1 mmHg/2.5 gの塩)と同じで、そこでの調査人口の平均体格指数は26であった。
塩：ホルモンと脂質に及ぼす効果
塩と健康に関する世界行動とWHO対コクラン：ホルモンと脂質に及ぼす減塩効果のメタアナリシス
レニン、アルドステロン、ノルアドレナリン、アドレナリン、コレステロールそしてトリグリセライドに及ぼす減塩効果は前に述べた3件のメタアナリシスで解析されてきた。その結果を表4に示す(省略)。元のコクラン・レビューは勧告値に従って5.0 g/d以下の平均値まで塩摂取量を減らし、一方、少なくとも4週間の2小規模研究解析は塩摂取量を下げたが、WHO勧告値に相当する5.0 gと言う平均値以下ではなく5.0 g/d以下に減塩することである。したがって、摂取期間よりもむしろ塩摂取量が副効果の発生を決定する。これは低塩摂取量のヤノマモ・インディアンと正常血圧者と高血圧者の横断的研究で証明されてきた。彼等は持続的に血液中レニンとアルドステロン濃度を上昇させていた。健常人と病人でレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系は減塩により活性化されているが、レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系が腎灌流の低下によって活性化されている心不全患者と腎疾患で、活性化されたレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系は腎灌流を増加させるようと試みて塩摂取量の神経駆動型の増加を命じ、血漿レニン活性、アンジオテンシンⅡ、心臓と脈管構造に及ぼすその病因的影響を抑制するかもしれないことをマッカロンは示唆した。これらの状況下で高塩摂取量は原因的ではなく、自然のレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系阻害剤として働くより補償的な応答機構であるらしいことを示唆した。その解釈は、低塩食が罹患率や死亡率の低下と関係していないことを示す心不全と腎疾患患者の最近の研究と一致している。
塩：研究結果に及ぼす効果
塩摂取量と健康結果を関係させるランダム化比較試験
保健効果を測定するランダム化比較試験は高血圧者と肥満の前高血圧者で行われてきたが、健常人では行われなかった。集合的に低塩摂取量グループで心血管疾患に無意味な24％低下(データは完全には記録されていない)と全死因で差がない(データは完全に記録されている)ことをランダム化比較試験は示した。低塩摂取量グループの平均塩摂取量は5.8 g以上であった。したがって、塩摂取量5.8 g以下の健康効果を示すランダム化比較試験はない。
塩摂取量と健康結果を関係付けるモデル研究
モデル研究は塩摂取量と血圧との間の投与量応答関係を確立し、その関係は血圧と死亡率を関係付けた観察研究からのデータを使って減塩が死亡率を低下させると解釈させるために間接的に使われている。1つのモデル研究は、塩と健康に関する世界行動のメタアナリシス(表3，省略)からのデータ、高血圧予防食事研究からのデータ(図1)、そして投与量応答解析組み立てるための塩と健康に関する世界行動グループ研究の1つ(図1) (表1の研究番号4、省略)からのデータに基づいた線形回帰解析を使った。他の研究は、65％が高血圧者であった103件のランダム化比較試験の上述したメタ回帰解析からのデータを使った。モデルで副効果データを含むモデル研究はないが、副効果データは、血圧データが採用されたメタ解析で入手できた。これらのモデルは、低塩摂取量が死亡率増加と関係していることを示すコホート研究からの実際のデータと比較して減塩によって数千から数百万の命が救われることを予測した。
塩摂取量と健康結果を関係付けるコホ－ト研究
WHOからのエビデンスは2013年に更新された2009年のメタアナリシスに基づいている。2009年の解析で、高塩摂取量対低塩摂取量の相対危険率は、5.8 g/dに一番近い平均塩摂取量における差で2つのカテゴリーにおける発症率を比較し調査された。更新された解析で、総合的な効果の推定は最低塩摂取量グループと最高塩摂取量グループの各結果の危険率を比較してもたらされた。第三回目の解析は同様の方法を使った。幾つかの人口研究で、最低塩摂取量グループは通常の塩摂取量範囲(6 – 12 g/d)内であった。したがって、これら3件の解析は5.8 g/d以下の低塩摂取量の異なる重要性に基づくデータを提供しなかった。これは医学研究所報告で行われた。それは、人口研究の結果は5.8 g以下の低塩摂取量が有益または有害な健康効果を持っているかどうかを十分に示せなかった、と結論を下した。低塩摂取量の単独効果を調査するための最初の基本的なメタアナリシスは、特に複数の効果変更について調整された全人口についての研究試料代表者で塩摂取量と死亡率とのU字型関係を示した。前に幾つかの個別人口研究はこのU字型関係を明らかにした。後に、U字型関係は最近の4研究のメタアナリシスで再び確認された。個別の参加者データに基づく高血圧者の別の解析はU字型関係を確認したが、正常血圧者では低塩摂取量だけが死亡率増加と関係しており、一方、30 g/dまでの高塩摂取量は関係なかった。表5(省略)はメタアナリシスの結果を要約している。平均的な通常の塩摂取量以上の高塩摂取量は高血圧者と非高血圧者の集団で死亡率増加と関係していることを全ての解析は一致している。さらに低塩摂取量を別々に調査した解析は死亡率増加と関係していた。
塩摂取量を健康結果に関係付けたコホート研究に関するアメリカ心臓協会勧告
アメリカ心臓協会の代表者は人口研究における一連の限界をレビューした。その研究は塩摂取量と健康結果との直接的な関係を変える可能性を持っていた。塩摂取量の推定例について系統的な誤りの可能性は26件の人口研究をレビューしたほとんどで明らかにされ、特別な系統的な間違いが6件で明らかにされた。しかし、健康結果の方向を逆転させるために、系統的な間違いは特別なグループの分類を間違えるべきで、そのような系統的な間違いは特に明らかにされなかった。塩摂取量の一回推定によるランダム誤差はほとんどの研究でも潜在的に存在した。複数の測定値はこの誤差を減らされ、塩摂取量推定の精度を増加でき、そのことは結果の方向を強化するが、2つの最近の研究で証明されたように、結果を逆転させられなかった。複数の24時間ナトリウム排泄量に基づく1つの関係は低塩摂取量グループで心血管疾患または全死因の危険率を大きく増加(または減少)させなかった。著者らはこれらの解析で使われた複数の塩摂取量推定値によるものとしてメタアナリシスに対してこの対比を説明した。しかし、多数測定値は結果の方向を逆転させることはあまりなさそうなので、精度の低い食物摂取頻度アンケートまたは塩摂取量測定用のスポット尿の使用は多分、同じ様な結果をもたらすだろう。U字型関係がないことのより合理的な説明は、調査された人々は肥満または前高血圧になっており、あるいはほとんど疾患のない人々は低塩食であったかもしれないので、5.8 g以下では関係を検出する力は制限された。
病人があまり塩を食べない可能性も低塩摂取量に関係した死亡率増加(逆相関)を説明できた。我々はどの研究でも証拠立てられたこの仮設的な現象を見つけられなかった。逆に最近発表されたNHANES2014年の解析は、高血圧、糖尿病、心血管疾患そして慢性腎臓疾患の人々は健常人と同じほどの塩摂取量であることを示している。この研究はまた、故意に塩摂取量を減らしたことを報告している人々が塩摂取量を変えなかったと報告している人々と同程度の塩摂取量であったことも示した。その上、メタアナリシスで報告されているほとんどの集団研究は疾患を含む混乱要因について調整された。結局、大規模メタアナリシスと最大の集団研究の両方は、病人やその集団を除くと低塩摂取量と死亡率との関係を強めることを示した。
結論
様々なバイアスが減塩を支持する研究、例えば、主に塩感受性の高血圧者研究集団の選択的な評価(表1)または塩感受性の肥満研究集団、または高い基準血圧、肥満そしてコントロール食で普通以下の量までカリウム摂取量低減し潜在的な低塩食の副作用の否認した状態で研究された参加者グループの塩感受性を増加させるための研究包含基準の意図的な定義で顕著である。これらの研究で血圧と健康結果で塩の外挿的な関係はこれらのバイアスについて調整したサブグループ解析ではなくなる。アメリカ人の食事ガイドラインのような食事ガイドラインを支持するエビデンスの選択と方法におけるこの選択的な優先性はこれまで批判されてきた。後者は主に脂肪と炭水化物の勧告値を取り扱っていたが、それは医学研究所報告書と一致するとアメリカ人の食事ガイドラインが言っている逆説を強調している。報告書が述べていることは、5.8ｇ/d以下の減塩は心血管疾患または総合的な死亡率に及ぼす効果を持っている結論付けるにはエビデンスが矛盾しており、不十分である。それでも塩摂取量を5.8ｇ/d以下にすべきであるとアメリカ人の食事ガイドラインは勧めている。最近、アメリカ人の食事ガイドラインの確定のための工程でこの不信は国立医学アカデミー報告書の結論で指示されてきた：“ひとまとめにして、これらの結果と結論はアメリカ人の食事ガイドラインの完全性を妥協して処理しており、時間経過と共に継続的にエビデンス全体を開発する能力 を制限している。アメリカ人の食事ガイドラインを更新する工程は必要性、エビデンス、そして戦略的な優先性における変化に対応できるように包括的に再設計されるべきである。”一時的にこれらの関心は何の影響も持っていない。アメリカ人の食事ガイドラインと他の保健機関は、世界人口の大部分が非常に高い塩摂取量であるという考えを維持している。高い塩摂取量(6 - 12 g/d)は許容できる範囲(0.5 – 55 g)の低い方にあというコンテックスでこの考えは評価されるべきであり、副作用や死亡率増加と関係している量はこれ以上である。アメリカ人の食事ガイドラインで塩摂取量の再設計が必要であるように思う。
