ナトリウム摂取量と高血圧
Sodium Intake and Hypertension
By Andrea Grillo, Lucia Salvi, Paolo Coruzzi, Paolo Salvi, and Gianfranco Parati
Nutrients 2019;11:1970 2019.08.21 online
要約
高血圧と食事からのナトリウム摂取量との密接な関係は広く認識されており、幾つかの研究によって裏付けられている。食事中のナトリウム減少は血圧と高血圧の発症率を下げるだけでなく、心血管疾患による罹患率と死亡率の減少にも関連している。塩摂取量の長期間にわたる適度な低下は生物や民俗に関係なく、高血圧と正常血圧の両方の個人に関連する血圧の低下を引き起こし、塩摂取量の大きな低下で収縮期血圧の低下が大きくなる。高ナトリウム摂取量と血圧値の上昇は水分貯留、全身末梢抵抗の増加、内皮機能の変化、大きな弾性動脈の構造と機能の変化、交感神経活動の変化、および心血管系の自律神経調節の変化に関連している。本レビューではナトリウム摂取量が血管の血行動態に及ぼす影響と高血圧の病因におけるそれらの影響に焦点を当てた。
1. ナトリウム摂取量と血圧値
入手可能な証拠はナトリウム摂取量と血圧値との直接的な関係を示唆しているが、ナトリウムの過剰摂取(WHOによって１日当たり5 gを超えるナトリウムとして定義されている)は血圧の有意な上昇をもたらすことが示され、高血圧とその心血管合併症の発症に関連している。逆にナトリウム摂取量の減少は血圧値と高血圧の発症率を減少させるだけでなく、心血管系の罹患率と死亡率の減少にも関連している。大規模なメタアナリシスは4週間以上の塩摂取量の適度な減少が性別や民俗に関係なく高血圧と正常血圧の両方の個人の血圧に有意な低下を引き起こし、塩摂取量の大幅な減少はより大きな収縮期血圧低下に関連している。しかし、現在の保健政策は人口の減塩に効果的な成果を達成しておらず、食事の順守が不十分なため、減塩による血圧値へのプラス効果は時間と共に減少する傾向がある。
ナトリウム摂取量と血圧上昇との病態生理学的関連については、広く議論されている。塩摂取量の増加は水分貯留を引き起こし、動脈血管の高流量状態につながる可能性がある。圧力ナトリウム利尿のメカニズムは腎動脈の血圧増加が塩分と水分の排泄増加を引き起こす生理学的現象として提案されている。動物モデルを用いた研究が示しているように、この血行力学的負荷は血圧上昇の影響により微小血管の有害なモデリングにつながる可能性がある。高ナトリウム摂取量と血圧上昇は血管抵抗の変化と関連しているが、この現象を制御するメカニズムはナトリウム排泄量の増加を目的とした反射性昇圧反応としてのみ見られるわけではない。過剰な塩摂取量は正常血圧の被験者でさえ、微小血管内皮の炎症、解剖学的リモデリング、および機能異常を引き起こす幾つかの悪影響を引き起こす可能性がある。より最近の研究では、ナトリウム血漿レベルの変化は、小さな抵抗性動脈に影響を与えるだけでなく、大きな弾性動脈の機能と構造にも影響を与える可能性があることが示されている。食事による塩摂取量の変化に続く血圧変動の観点から個人の感受性を指す塩感受性の問題も、その病態生理学的背景と臨床的意義において最近、議論されている。
本論文では、動脈機能に対するナトリウム摂取量の影響に関する証拠と高血圧の病因におけるそれらの影響をレビューした。我々は最近の証拠に照らして、最初に塩感受性に関する議論に取り組み、次に、動脈の機能と構造に対するナトリウムの取り扱いの影響について議論した。
２. 低ナトリウム摂取量と心血管危険性
何年にもわたって、高ナトリウム摂取量と高血圧、および高ナトリウム摂取量と心血管危険率と死亡率の増加と密接な関係の証拠はますます強化されてきた。このためナトリウム摂取量が少ないほど、患者の予後は良好であると考えられている。しかし、この歴史的な要塞の基礎を揺るがし始めている研究の数が増えている。実際、この話題の分析では、幾つかのコホート研究およびメタアナリシスは、ナトリウム摂取量と患者の予後不良との関係が線形傾向ではなく、むしろJ字型曲線を述べている。これらの研究では、ナトリウム摂取量が多い場合だけでなく、ナトリウム摂取量が著しく少ない場合の危険率増加に下線が引かれている。この宣言に到達するために、様々なタイプの健康な患者または異なる合併症(すなわち、糖尿病、血管疾患、高血圧集団)を有する患者を含む大規模な患者集団が研究されており、すべてのサブグループに多数ある。
心血管疾患とナトリウム摂取量の関係は、24時間採尿でのベースラインの尿中ナトリウム排泄量から導き出された。3 g/d未満の尿中ナトリウム排泄量は低ナトリウム食餌摂取量を反映していると考えられる。患者の予後不良は24時間尿中ナトリウム排泄量が非常に多い場合と非常に少ない場合のいずれかに関連している行動を取るが観察された。この関係は血圧、加齢、糖尿病、慢性腎臓疾患、または心血管疾患に依存しない。メンテらは動脈性高血圧の患者のみが高ナトリウム摂取量に関連する高い心血管疾患危険率を持っていると報告したが、この関連は高血圧のない患者では確認されなかった。
高ナトリウム摂取量と心血管系の有害事象を結び付けるメカニズムは良く知られている。低塩摂取量と高い死亡率の関係を正当化するものはあまり定義されていない。ナトリウムは体内の全ての細胞の活動電位に不可欠な必須の陽イオンであり、その恒常性は厳密な生理学的調節下にある。ナトリウム摂取量はナトリウムおよび関連する恒常性システムの摂取量を調節する神経メカニズムによって支配されているため、ナトリウム摂取量の極端な減少は短期間の制御された設定で可能であるが、これは長期的に日常生活で持続可能ではない。したがって、我々の全ての身体成分に関しては、その摂取量に最適な範囲があり、それを下回ると人体が損傷し始め、次のような潜在的に有害な外部物質、例えば、たばこの煙、薬物または環境汚染物質の摂取または暴露の場合に起こることとは異なる。
実験モデルでは、ナトリウム制限によりアテローム性動脈硬化症が増加することが知られている。ヒトでは、塩制限とレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系活性化の増加との関係および交感神経活動の増加とインスリン抵抗性との関係が報告されている。ナトリウム摂取量が少ない集団では、高レニン濃度とカテコールアミン量の上昇が報告されている。一方、幾つかの研究では、レニン、アルドステロン、およびカテコールアミンの増加はすべて心血管疾患のイベントと死亡率の増加に関連していることが示されている。交感神経活動に関して、ナトリウム摂取量制限は圧受容器刺激および非活性化に対する筋肉交感神経活動反応の持続的な減衰と関連している。
さらに、圧反射感受性の低下と付随する筋交感神経活動の増加との間には有意な相関関係がある。したがって、交感神経緊張の適切なダウン・レギュレーションを得るこの反射能力の低下は非常に低いナトリウム摂取量の交感神経刺激効果につながる。ナトリウム摂取量が多いことを評価する他の研究で説明されているように、ナトリウム摂取量が非常に少ないことによる筋肉交感神経伝達の増加は、血漿ノルエピネフリンの増加にも関連しており、ナトリウム摂取量の劇的な減少は人間で腎ノルエピネフリン除去の増加を引き起こすと報告されてきた。さらに、ナトリウム制限はインスリン抵抗性を引き起こす。これは交感神経の活性化の結果である可能性があるが、次にインシュリン濃度の上昇自体が交感神経の興奮性に影響を与える可能性がある。最後に、低塩摂取量は中心静脈圧の低下を引き起こし、心肺受容体の除荷を介して交感神経系の活性化につながる可能性がある。
要約すると、血圧値に対するナトリウムの影響のみを考慮して低ナトリウム摂取量の正味の臨床効果を予測することは、特にレニン・システムに影響を与えるナトリウム摂取量の範囲内(4 g/d以下)で、心血管疾患および死亡率に対するその影響の包括的なレビューを提供しない可能性がある。言い換えれば、臨床転帰に対するナトリウム摂取量の影響は、血圧への影響によって部分的にのみ媒介される。ナトリウム摂取量の臨床的影響を完全に理解するには、作用している可能性のある他のメカニズムを考慮することも必要である。特に、ナトリウム過剰の潜在的な害は血圧によって引き起こされる可能性があるが、低ナトリウム摂取量の潜在的な悪影響は、レニン－アルドステロン活性の上昇と交感神経の活性化によって媒介される可能性がある。
ナトリウム摂取量のJ字型と心血管疾患の関係を強調した研究から、多くの方法論的懸念が生じている。単一の朝の尿試料はナトリウム摂取量の日々の変動、ナトリウム排泄量の日内変動、および薬物の効果を無視して、通常のナトリウム摂取量の不正確な測定値に依拠する可能性があることが指摘されている。別の交絡因子は食事療法のアドバイスや食欲不振のための低ナトリウム摂取量間隔で他の予後的に負の要因が活性化される可能性があると言う事実から来る可能性がある (太りすぎまたは糖尿病患者に典型的) 。これはそれぞれ低ナトリウム・グループと高ナトリウム・グループの死亡率増加に寄与した可能性がある(逆相関関係)。しかし、ほとんどの研究は、そのような交絡要素を調整するための対策を講じた。
最近の調査結果は塩制限を普遍的に適用する前の注意の呼び掛けをさらに支持している。より多くの研究が高塩摂取量の高血圧患者のナトリウム摂取量を減らすことの利点を確認しているが、人口の残りの90％以上が食事によるナトリウム摂取量の削減から利益を得るかどうかは不明である。したがって、大規模な試験から新しい確固たるデータが現われるまでは、ナトリウム摂取量が多くの高血圧の人にのみナトリウム摂取量を減らすことを推奨するのが賢明かもしれない。言い換えれば、「過剰な」塩摂取量よりも「不適切な」塩摂取量について議論し始める方が恐らく正しいだろう。
3．高血圧と塩感受性
ほぼ半世紀前、ガイトンとコールマンは、動脈圧が上昇するたびに血圧ナトリウム利尿メカニズムが血圧を正常値に戻すために血液量が適切に減少するまでナトリウムと水の排泄を促進することを提案した。この前提によれば、高血圧はナトリウムを排泄する腎臓の能力が損なわれている場合にのみ発生する可能性がある。さらなる証拠は食事からの塩摂取量の変化に対する血圧反応は一般集団の個人間で大きなバラツキがあることを示している。この現象は血圧の塩感受性として定義された。血圧がナトリウム摂取量の変化に敏感または抵抗性であるラットの系統が開発され、こうして塩感受性現象の遺伝的背景が確立された。しかし、塩摂取量の変化に対する血圧応答は個人間で変動を示し、したがって、塩感受性は集団レベルで継続的なパラメーターとして動作する。塩感受性の役割は研究と臨床現場の両方でますます関心が高まっているが、塩感受性と抵抗性を特定する既存の方法は不正確である可能性があり、「塩感受性」と「塩抵抗性」高血圧の定義は比較的不正確なアプローチに基づいている。一般的に塩感受性の定義は塩摂取量の適度な減少と増加に対する血圧反応に基づいている。血圧の塩感受性の臨床評価では、臨床研究で一般的に使用されるプロトコールは過去数十年間の参考テストであるグリムとワインバーガーのテストである。このプロトコールによれば、患者は高ナトリウム摂取量(１日当たり200 mlの[11.7 g]NaCl)と低ナトリウム摂取量(１日当たり30 mlの[1.8 g]NaCl)の食事療法をそれぞれ1週間行い、各ダイエット週の最終日のナトリウム排泄量の24時間の尿を定量化して処方される。より迅速に実行される修正されたプロトコールが提案され、テストされ、食事の減塩に対する有意な血圧応答を正しく予測することができた。ナトリウム摂取量の長期的な削減の処方は、食事療法の指示に対する患者の順守性が不十分であるために制限されることが多く、フォローアップは患者と医師の両方にとって困難な場合がある。これが最近、カスティリオーニらが、血圧の塩感受性の単純化された臨床スクリーニング用の自由行動下血圧測定に基づくプロトコールを提案した理由である。これらの著者らは高ナトリウム食後の集団では、顕著な塩感受性のある個人は平均24時間心拍数の上昇を伴って日中のナトリウムと水の保持の結果として、より目立たない夜行性の低下を伴う概日プロファイルの変化を示す可能性があると仮定した。夜間の血圧測定値の低下と24時間心拍数の上昇の組み合わせに基づくこのような「自由行動下血圧測定値」を使用し、食事中のナトリウム含有量を変更しないで24時間の自由行動下血圧測定中に観察された血圧と心拍数を組み合わせることにより塩感受性の3つのクラス(低、中、高)を確立した。この指標は従来の検査で評価されたナトリウム感受性患者の有病率が、この移動中の塩感受性の指標によって定義されたものとして塩感受性危険率が最も引くクラス(有病率の25％)から中危険率(40％)と高危険率(70％)まで大幅に増加したという観察を通じて検証された。したがって、通常の日常生活の条件で、習慣的な食事で自由行動下血圧測定を実行することにより、高血圧患者の塩感受性の程度に関するいくつかの有用な情報が、塩感受性テストを要求する従来のアプローチに頼ることなく、簡単で直接的な方法で利用できる可能性がある。
正常血圧者と高血圧者の両方で現在の証拠は、塩感受性が心血管疾患の危険率増加と関連していることを示唆している。高血圧発症の危険率は長期の追跡調査においてベースラインでより顕著な塩感受性を示す正常血圧の男性でより高くなる。さらに、本態性高血圧の患者では、重度の高血圧の標的臓器損傷の有病率は、塩感受性の患者の間でより高かった。心血管系の罹患率と死亡率は高血圧者でも塩感受性の高い正常血圧者でも高いことが分った。塩感受性高血圧者で蔓延している行動を取るが知られている。高インシュリン濃度、脂質プロファイルの変化、塩感受性になりやすいことで知られている微量アルブミン尿症などの考えられる決定要因のクラスターは、少なくとも部分的に塩感受性患者で観察される心血管疾患危険率の増加を説明する可能性がある。
最近の研究では、塩感受性の遺伝的および代謝的背景が強調されている。これは人間の被験者や動物モデルの間で顕著なバラツキがある現象である。血圧の塩感受性には多く運動能力遺伝的、ホルモン的、および神経内分泌因子が関与している。交感神経系、レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系、ナトリウム利尿ペプチド、インシュリン、レプチン、および内分泌活性を持つ幾つかの内皮メディエーターは、塩に対する血圧反応を変化させる可能性がある。血圧の塩感受性は幾つかのまれな単一遺伝子型の高血圧症のようにお遺伝的に受け継がれるか、生涯で個々の被験者によって獲得される可能性がある。老化はナトリウム摂取量の増加による高血圧の影響を増幅する。この現象の理由は、おそらく年齢と共に糸球体の量が減少するために、年齢が下がるにつれて尿中にナトリウムを濃縮する腎臓の能力が低下することである可能性がある。同様に慢性腎臓疾患は排泄量と尿中ナトリウム濃縮能力の障害を引き起こすし、その結果、より重症の形態で塩感受性を高める。アフリカ系の人は白人の人口と同様の血漿量と心係数にもかかわらず、高血圧の危険率が高くなる。塩負荷後に尿中にナトリウムを濃縮する能力は白人と比較して黒人では損なわれているようであり、したがって、黒人の間で高血圧のより一般的な原因として塩感受性を支持する。血圧の塩感受性も肥満との正相関を示し、痩せた青年よりも肥満の方が高く、体重が減ると元に戻る。腹部脂肪症とメタボリック・シンドロームは腎臓によるナトリウム再吸収率の増加と関連しており、その結果は少なくとも部分的にインシュリンとレプチンによって媒介される。
血圧の塩感受性は十分に確立された現象であり、この表現型と臨床的特徴との相関関係は確立されているが、血圧値の上昇につながる病態生理学的メカニズムは長い間議論されており、まだ完全に解明されていない。最近までガイトンの古典的な概念によれば、一般的な理論は、塩摂取量が多いと循環量が増加し、心拍出量が増加し、腎灌流圧が上昇する。「圧力ナトリウム利尿」メカニズムはナトリウム排泄量を増加させて、増加した循環量を正常に戻す傾向がある。したがって、塩感受性は腎臓からの相対的な「ナトリウム利尿ハンデキャップ」によって考えられ、説明される。これは十分に高い圧力がなければ、ナトリウムのバランスと量を維持するのに持続的なナトリウムの排泄を生み出すことができない。高血圧は腎臓の排泄能力が損なわれ、ナトリウム排泄量と圧力の関係がより高い値に移動した場合にのみ発症する可能性がある。したがって、塩感受性を決定する可能性のある生理学的メカニズムの研究は主にガイトンの研究から導き出された概念的枠組みによって推進されてきた。これは、この話題に関するアメリカ心臓協会の最近の科学的声明で強調されている。
ナトリウムの取り扱いに関する従来の見方はナトリウムの非浸透圧貯蔵の発見によって異議を唱えられてきた。従来の枠組みでは、ナトリウムと塩化物が浸透圧的に活性であり、浸透圧を変化させない量の水分貯留を引き起こすと想定している。高ナトリウム食はナトリウムの摂取量と排泄量のバランスが取れた定常状態に達するまで細胞外容量を拡大し、体内の総水分量を大幅に増加させる可能性がある。しかし、厳密な研究により、ナトリウムは人間と実験モデルの両方で水分を同時に保持することなく体内に蓄積する可能性があることが示されている。最近の臨床研究では、塩に敏感な患者と塩に強い患者は塩負荷後の循環量、心拍出量、またはナトリウム・バランスに違いがないことが明らかになっている。これは水分保持への影響を考慮せずに、ナトリウムの非浸透圧貯蔵によって説明される可能性がある。
「圧力ナトリウム利尿」および「ナトリウム利尿ハンデキャップ」のガイトンの枠組みに代わるものも開発された。血管機能の障害が塩感受性高血圧症に関連する役割を果たす可能性があることを示す証拠が蓄積されている。実際、腎循環における血管抵抗の異常な反応は、塩に敏感な人の塩摂取後にナトリウムの保持や心拍出量を増加させることなく存在する。塩摂取量の急性または慢性的な増加後、塩に敏感な患者は、正常な対照と比較した場合、ナトリウム貯蔵の増加の影響を受けず、心拍出量を増加させない。次に、塩によって誘発される血圧上昇は、ナトリウム・バランスと心拍出量の変化に加えて、塩に対する血管反応、特に末梢および腎臓抵抗の異常のよって媒介される可能性がある。通常の状態では、塩抵抗性の人は塩摂取量の増加後に全身の血管抵抗の強い減少を示す可能性がある。具体的には、塩に敏感な人では塩の影響には血管抵抗の正常な減少を誘発できないことが含まれ、これは変化しない、または増加したレベルを示す可能性がある。逆に正常な塩抵抗性の人は塩摂取量の増加後に血管拡張反応を誘発することができ、その後、血圧は正常値内に維持される。したがって、塩負荷での正常な血圧値の維持は、塩感受性の古典的な見方で仮定されるように塩に敏感な被験者よりも塩負荷を迅速に排出する、またはナトリウム、循環量、心拍出量のバランスより適切に管理する塩抵抗性被験者の能力とは無関係であるように思われる。これらの最近の理論によれば、塩感受性の現象に関与するこれらの代替の生理学的メカニズムは、塩感受性現象の大きな統一的見解に組み込まれ、動脈血管壁内の塩によって誘発される影響に関する最近の観察を説明できる。
4．ナトリウム摂取量と交感神経活動
塩含有量の多い食事は自律神経系の活動、特に交感神経活動を幾つかの方法で調整できる。我々の研究グループの以前の研究は、塩に敏感な高血圧患者において、ナトリウム負荷の様々な量での自律神経系心血管制御の様々な変化を示した。塩感受性指数は34人の本態性高血圧患者で計算された。塩感受性指数は高ナトリウム食期間と低ナトリウム食期間の間の上腕平均動脈血圧の変化と、それにもかかわらず、に対応する尿中ナトリウム排泄率の変化の比率である。自律神経系の心血管制御は心拍毎の指の血圧と脈拍間隔の変動性のスペクトル分析、および関連する自発的圧反射感受性の評価(シーケンス技術)によって評価された。これらの研究結果はより低い塩感受性指数に関連するより良い副交感神経の心臓変調(圧反射感受性と高周波帯域での心拍変動の指標によって定量化される)を示している。これらの結果は塩に敏感な患者における大きな交感神経の活性化の存在を強調している。実際、それらは通常、交感神経および交感神経の心臓調整を特徴付ける生理学的相互作用を示す。実際、ナトリウムが豊富な食事は自律神経系の心血管調節が維持されたことも特徴とする。塩感受性指数が低い被験者で報告されている。したがって、食事による塩供給の増加は反射性心血管調節が生理学的に保存された場合、交感神経遠心性活動の反射的減少を誘発し、血漿量の増加を通じて心肺受容体を活性化する可能性がある。ナトリウム摂取量が少ない場合、逆の状態が発生する。しかし、この神経調節は塩感受性が最も高い患者では説明されていない。自律神経系の心血管制御の障害の変化はナトリウム摂取量の変化に関連していない。結論として、高い塩感受性を特徴とする高血圧患者で観察される過剰なナトリウム摂取量に関連する血圧上昇は、圧反射機能の障害、または圧反射感受性を高め、ナトリウム負荷によって決定される血漿量の増加に応じて交感神経活動を低下させることができないためである可能性がある。最近では、高塩食に直面したときに、ナトリウム感受性の程度が高い若い正常血圧者の心拍数の鈍化した迷走神経制御も報告した。
5．塩誘発性血管機能障害
血圧の塩感受性の病態生理学的説明では、血管調節の機能障害も仮定される。塩摂取量増加は循環量の増加、流量および血圧値の上昇、したがって、剪断応力および壁張力の増加による機械的負荷によって媒介される動脈壁の不利なリモデリングを明らかに引き起こす可能性がある。それを超えて、幾つかの実験的および臨床的研究は微小血管循環における高ナトリウム摂取量の悪影響を最近示した。
実験動物の研究では、塩摂取量は正常血圧者および高血圧ラットの微小血管希薄化と関連しており、構造変化に起因し、微小血管希薄化を特徴とする慢性高血圧の実験動物で観察された変性過程とは異なる。さらに、微小血管の希薄化とは別に、高塩食で発生した動脈血管拡張機能の低下は減塩食で回復した腎腫瘤の減少によって誘発された高血圧ラットでも報告されている。高ナトリウム摂取量による追加の血管作用には、内皮Ca+シグナル伝達の変化や20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸の異常な高産生など、局所的な血管収縮因子の増加が含まれる。シトクロムP450ω-ヒドロキシラーゼ4A/20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸システムの高塩摂取量によって誘発されるアプレギュレーションは、酸化ストレスの上昇と一酸化窒素の生物学的利用能の低下をもたらし、血管機能障害を引き起こし、したがって、塩摂取量増加と微小血管機能障害を関係付ける主要媒介体であるかもしれない。
一連の人間研究は塩摂取量に関連した小動脈と内皮機能の変化を特定した。小血管の血管拡張障害は塩摂取量が多い状態で発生することが示されている。若くて健康な正常血圧者では、塩負荷は左心室の機械的弛緩とともに血管内皮機能を損なった。これらの結果は正常血圧成人で確認され、ナトリウムによって誘発される微小血管機能障害が観察された。微小血管機能は抗酸化アスコルビン酸の投与によって改善され、この工程における酸化ストレスの役割を示唆している。高塩食を与えられた健康なボランティアの上腕動脈で内皮機能障害が観察され、微小循環における血管拡張の媒介体が一酸化窒素に依存しないメカニズムに切り替わり、急性運動で回復した。さらに、若い正常血圧者では、静脈内ナトリウム負荷は血圧とは無関係にアルブミンへの微小血管透過性を増加させることにより、内皮表層に直接的な悪影響を及ぼした。さらに、ナトリウム摂取量の増加後に血管抵抗を適切に低下させることができないことによって決定される、塩感受性の被験者で説明されており、それによって正常血圧の黒人個人で収集州されたデータを確認する。中年の高血圧症における食事性ナトリウム制限は一酸化窒素とテトラヒドロビオプリテンの生物学的利用能を高め、酸化ストレスを減らすことによって微小血管内皮機能障害を大幅に逆転させ、血圧低下効果に起因するものを超えて塩制限によって誘発される血管保護の役割を支援する。
記載されている血管障害と間質性ナトリウム貯蔵の異常との間に関連性があるとの仮説が立てられた。組織内のNa+を直接検出する新しい磁気共鳴画像法に基づく技術は最近、心血管系の罹患率に関連して、ヒトの区画化されたナトリウム貯蔵に関する確認とさらなる証拠を提供した。最近の実験は、ナトリウムの恒常性が皮膚間質の負に帯電したグリコサミノグリカンによって調節されていることを示している。この場合、ナトリウムは細胞外容量に影響を与えることなくグリコサミノグリカンに結合する。皮膚の負に帯電したグリコサミノグリカンは、非浸透圧ナトリウムの蓄積に重要である可能性があり、付随する体積膨張なしの正のナトリウム・バランスの観察を説明する。したがって、皮膚はナトリウム貯蔵のための主要な部位を表す行動を取るが知られており、皮膚のグリコサミナルギカンが最も適切な役割を果たしていることが示されている塩摂取量の変化に適応する緩衝能力を備えている。ナトリウムの皮膚沈着と高血圧との関係は、血管内皮増殖因子C(VEGF-C)が最も関連性の高い媒介体である分子メカニズムによって媒介される可能性がある。高塩摂取量中に発生する皮膚間質腔の高張性は新たに発生したリンパ管と浸透圧感受性転写因子を放出するマクロファージによって調節される工程であるリンパ毛細血管ネットワークの密度と過形成の増加を伴い、VEGF-Cは内皮型一酸化窒素合成酵素および一酸化窒素の産生を増強する。リンパ管を介したナトリウム排泄を促進し、内皮型一酸化窒素合成酵素タンパク質の発現を増加させることによって血管緊張を調節するこの調節メカニズムの失敗は、塩感受性の血圧反応につながる可能性がある。
VEGF-Cが関与する分子経路は皮膚のナトリウムと高血圧との関連を説明するために動物モデルで最も研究されてきたが、この関係で役割を果たすために他のメカニズムが提案されている。塩摂取量の増加は様々な人種グループで皮膚の微小毛細血管網の希薄化を誘発し、アンジオテンシンⅡおよびノルアドレナリンに反応した皮膚血管の反応性を増加させることが示されている。他の研究は、低酸素誘導因子(HIF)が皮膚の血管緊張の重要な調節因子である可能性があることを示唆しているが、その役割はこれまで主に腎臓髄質で研究されてきた。この関係に関与する根本的なメカニズム、血圧の調節、および血管拡張反応を媒介することによる皮膚の役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。
6．ナトリウム摂取量と動脈硬化
高い食事性塩分、動脈性高血圧、および大動脈の硬直の増加との間の密接な関係は最近の発見ではない。実際、3700年前に住んでいた賢明な中国人医師であるHuang Ti Nei Ching Su Weinは既に彼の研究で次のように主張している。彼は確かに正しかった。実際、次の世紀に高い血漿血清ナトリウムが大きな弾性動脈の機能的特徴に深く影響し、全身の末梢抵抗の相対的な増加に関連していることが確認された。さらに、小さな抵抗性動脈に対するナトリウムの効果も実証されている。この話題を調査した様々な研究の中で、1980年代に行われたAvolioらの研究を思い出す。彼等の論文では、尿中ナトリウム排泄物が毎日の食事摂取の代わりとして使用されていた。農村部と都市部の人口を比較すると、都市部では平均13.3 g/24時間の塩排泄量が見られ、農村部の人口では7.3 g/24時間の排泄量が見られた。この違いは2つの採用されたグループの異なる食習慣を反映しており、農村地域では有意に低い頸動脈-大腿動脈波伝播速度(PWV)で生理学的に表現されている。高血圧はまた都市部グループでより高い発生率を持っていた。この話題は正常血圧被験者に関する次の研究でさらに調査されている。この場合でも、参照グループと比較して減塩食を摂取した被験者では、より低い大動脈PWV値が検出された。前の研究のように、PWVのグループ間の違いは血圧値に依存していなかった。高血圧患者を対象とした多くの研究では、大動脈のPWV値は高塩食群よりも低塩食群で有意に低かった。しかし、食事中のナトリウム摂取量に関してPWVに有意差が記載されていない他の研究は文献にある。しかし、これらの後者のランダム化比較試験のほとんどすべてにおいて、登録された患者数が比較的少なく、各グループに食事が割り当てられた特定レベルのナトリウム摂取量の期間が比較的短かったことが、高塩食グループと低塩食グループの間のPWVの有意差で統計的到達の失敗に影響を与えた主な要因であったと考えられる。D’Eliaらによる最近公開されたメタアナリシスは食事によるナトリウム摂取量と動脈硬化との関係をより明確にしようとした。この研究結果は、5 g/dの塩摂取量の平均的な減少が頸動脈-大腿動脈のPWVの2.8％の減少と関連していることを示している。著者らはまた、このPWVの低下が、高血圧および／または高血圧前の中年の被験者における血圧値の低下とは無関係であることを示した。動脈硬化とナトリウム摂取量の関係は主に塩摂取量の操作中に評価されているため、ナトリウム感受性状態がPWVに及ぼす影響に関するデータはほとんどない。
高い血圧値と動脈硬化との関係は幾つかの研究で説明および確認されている。長期的持続する高い血圧値は大きな弾性動脈の動脈壁に進行性の構造変化をもたらし、その結果、動脈硬化が増加する。特に、コラーゲン線維の発現の増加、およびその結果としてのエラスチンとコラーゲン線維との間の比率の減少は、動脈壁の硬さの漸進的な増加を引き起こす可能性がある。これに関連して、前述の動脈硬化の変化は、動脈圧とは無関係であり、長期間のナトリウムが豊富な食事によるものであり、血圧とPWVとの間だの病理生理学的に予想される相互関係に関連している。ナトリウム摂取量の影響に関連して、大動脈の粘弾性特性の血圧依存性と血圧非依存性の変動を区別することは非常に難しいようである。食事療法によるナトリウムの過剰摂取量は動脈壁の細胞外マトリックスに変化を引き起こし、動脈硬化の工程を促進する。高ナトリウム摂取量に関連する内皮機能障害および酸化ストレスは圧力に依存しないメカニズムを介して血管損傷を引き起こす可能性がある。大動脈と大きな弾性動脈の機械的特性は、動脈壁の細胞外マトリックスの主成分、つまりエラスチンとコラーゲン線維との間の関係に依存する。したがって、エラスチンとコラーゲン線維の比率は大動脈の粘弾性特性を特徴付け、マトリックス・メタロプロテナーゼ(MMP)によって調節される。高塩食は細胞外マトリックス・メタロプロテナーゼMMP2およびMMP9の活性化を引き起こし、TGFβ-1の刺激を引き起こし、エラスチン線維の細線化と破壊、およびエラスチンとコラーゲンの比率の低下を引き起こす。一方、TGFβ-1の過剰発現はコラゲナーゼ産生を阻害し、動脈壁の細胞外マトリックスに線維形成効果をもたらし、その機械的特性を変化させる。大動脈の粘弾性特性の発現における重要な役割は、MMP2とMMP9(両方ともコラーゲンの蓄積を促進する)とMMP8およびMMP13(代わりにコラーゲン分解を促進する)のバランスに関連しているようである。加速された動脈線維症は動脈硬化の増加と加齢に伴う血管損傷の増幅の原因となる可能性がある。
レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系は大きな弾性動脈の機械的特性の調節にも主要な役割を果たし、MMPを活性化し、コラーゲン合成を増加させる。食事による高ナトリウム摂取量も大動脈アンジオテンシンⅡ受容体1型(AT1受容体)を刺激できるようであり、過剰なナトリウム摂取量によって誘発される血管損傷は遺遺伝的要因、特にAT1受容体遺伝子およびアルドステロン・シンターゼ遺伝子の多型によって調節される可能性がある。これらの遺伝子多型は高齢者や高血圧患者に特に関連があるようである。高ナトリウム食が選択的アンジオテンシンⅡ遮断薬の摂取と関連している場合、過剰な食事によるナトリウム摂取量に関連する最高の死亡率は齧歯類で有意に減少した。
7．結論
世界的に通常のナトリウム摂取量は１日当たり3.5～5.5 g(１日当たり9～12 gの塩に相当)の範囲であり、世界レベルで顕著な違いがある。世界保健機関は一般の人々のナトリウム摂取量を１日当たり約2.0 g (１日当たり約5.0 gの塩に相当)に制限することを推奨した。高血圧症では、塩摂取量を減らすための特別な努力が必要である。世界で10億人以上の患者を数える高血圧人口でなされるべきである。塩摂取量の減少は心血管系に好ましい影響を及ぼし、高血圧患者の血圧値の低下を誘発する可能性があるが、血管機能および大動脈の粘弾性特性にも利益をもたらす可能性がある。塩摂取量と食事中の塩含有量削減プログラムの心血管系の結果を評価するときは、動脈の構造と機能に十分な注意を払う必要がある。
