塩代替物が心血管疾患と死亡に与える影響
Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
By Bruce Neal, Yangfeng Wu, Xiangxian Feng, Ruijuan Zhang,
Yuhong Zhang, Jingpu Shi, Jianxin Zhang, and Paul Elliott
N Engl J Med 2021;385:1067-1077 August 29, 2021
要約
背景
ナトリウム濃度を下げ、カリウム濃度を上げた塩代替品は血圧を下げる効果があることが示されているが、心血管系および安全性への影響は不明である。
方法
我々は中国の農村部にある600の村の人々を対象に、オープンラベルのクラスター・ランダム化試験を実施した。参加者は脳卒中の既往歴があるか、60歳以上で高血圧であった。村は、参加者が塩代替品(質量比で塩化ナトリウム75％、塩化カリウム25％)を使用する介入群と参加者が通常の塩(塩化ナトリウム100％)を引き続き使用する対照群に1:1の割合でランダムに割り当てられた。主要評価項目は脳卒中、副次評価項目は主要な心血管疾患およびあらゆる原因による死亡、安全性評価項目は臨床的高カリウム血症であった。
結果
合計20,995人がこの試験に参加した。参加者の平均年齢は65.4歳、49.5％が女性、72.6％が脳卒中の既往歴、88.4％が高血圧の既往歴を有していた。平均追跡期間は4.7年であった。脳卒中発生率は、塩代替品の方が通常の塩よりも低く(1000人・年当り29.14件対33.65件、発生率比0.86、95％信頼区間0.77～0.96、P=0.006)、主要な心血管疾患の発生率(1000人・年当り49.09件対56.29件、発生率比0.86、95％信頼区間0.80～0.94、p<0.001)および死亡の発生率(1000人・年当り39.28件対44.61件、発生率比0.88、95％信頼区間0.82～0.95、p<0.001)も同様であった。高カリウム血症に起因する重篤な有害事象の発生率は、塩代替品の方が通常の塩よりも有意に高くなかった(1000人・年当り3.35件対3.30件、発生率比1.04、95％信頼区間0.80～1.37、p=0.76)。
結論
脳卒中の既往歴がある人、または60歳以上で高血圧の人では、通常の塩よりも塩代替品を摂取した人の方が、脳卒中、主要な心血管疾患、およびあらゆる原因による死亡率が低かった。
食事中のナトリウム摂取量の増加と食事中のカリウム摂取量の減少は、高血圧、心血管疾患および早期死亡のリスク増加と関連している。食事中のナトリウム摂取量削減のランダム化試験および食事中のカリウム摂取量補給の試験では、明らかな血圧降下作用が示されている。通常の塩に含まれる塩化ナトリウムの一部を塩化カリウムに置き換える塩代替品は、これらの作用の1つの製品に組み合わせている。塩代替品は世界中の多くの国で入手可能であり、さまざまな集団で血圧降下作用が実証されている。しかし、十分な検出力のあるランダム化比較試験がないため、塩代替品が脳卒中、急性冠症候群、死亡などの重篤な疾患の結果に及ぼす影響については不確実性がある。さらに、重篤な腎臓病な患者に塩代替品を使用すると、高カリウム血症やそれに伴う突然死の理論的なリスクが生じるという懸念が、臨床医や一般の人々の認識に悪影響を及ぼす。塩代替品と脳卒中研究は、通常の塩と比較した塩代替品の脳卒中、心血管疾患、死亡、臨床的高カリウム血症に対する全体的な利点とリスクのバランスを定義するために設計された。
方法
試験の設計と監督
参加者
ランダム化と追跡
結果
統計解析
結果
参加者
心血管リスクの中間マーカー
心血管結果と死亡
安全性の結果
以上の章と節は省略。
考察
今回の試験では、塩代替品を摂取した参加者は、通常の塩を摂取した参加者よりも、脳卒中、主要な心血管疾患、およびあらゆる原因による死亡率が有意に低くかった。塩代替品から観察された利点は、参加者のサブグループ全体、および脳卒中、その他の心血管疾患、および死亡に関する事前に指定された探索的結果分析全体で概ね一貫していた。塩代替品の使用は、明らかな重篤な有害作用とは関連していなかった。
我々の試験で観察された脳卒中の結果への影響の大きさは、試験開始時の検出力推定値と一致しており、血圧低下を介した作用機序と一致している。観察された24時間尿中ナトリウムおよびカリウム排泄量の変化は、測定された収縮期血圧の低下と一致する大きさである。ナトリウム削減とカリウム補給は、独立して血圧を低下させ、相乗効果をもたらすことが示されている。他の研究の系統的レビューとメタ分析では、塩の代替が血圧に大きな影響を及ぼすことが示されたが、これらの研究はすべて、現在の試験よりも期間が短かった。塩代替品の使用の不完全な遵守、目的以外での通常の塩の消費、対照群での塩代替品の若干の使用は、現在の試験における治療効果の大きさを弱めた可能性が高い。
臨床的高カリウム血症の明らかなリスク増加が認められなかったことは、塩代替品の使用による潜在的な害についての懸念に対処している。高カリウム血症のリスクがある人のうち、重篤な腎臓疾患を患っている、または血中カリウム濃度を大幅に上昇させる可能性のある薬剤を使用している人は除外された。腎機能やカリウム濃度の生化学的事前スクリーニングは行なわず、参加者の4分の１でレニンーアンジオテンシン系を阻害する薬剤が併用されていた。しかし、高カリウム血症に起因する可能性のあるすべての重篤な有害事象を体系的に検索したが、この転帰のリスク増加は確認されなかった。また、高カリウム血症誘発性不整脈イベントによって引き起こされる可能性のある突然死のリスク増加も確認されなかった。我々のデータはまた、心血管疾患および死亡の予防に対するナトリウム摂取量削減の有効性と安全性について再保証するものである。参加者の間で心血管疾患やその他の有害事象のリスク増加を示す明らかな証拠はなかった。参加者のベースラインの24時間ナトリウム排泄量の平均は187 mmol/d(塩10.75 g、ナトリウム4.3 gに相当)で、これは世界平均摂取量をわずかに上回るだけであった。
十分な検出力のあるランダム化比較試験がないため、ナトリウム削減またはカリウム補給が心血管疾患に及ぼす影響を推定するこれまでの試みは、さまざまなバイアスや交絡の影響を受ける観察データに主に依存してきた。対照的に、現在の試験は堅牢なランダム化設計を採用し、大規模で多くの結果イベントを伴う長い期間にわたった。
この試験にはいくつかの注目すべき限界がる。カリウムは連続的に測定されておらず、一部の参加者でカリウム値の上昇が見逃された可能性がある。塩代替品は1種類のみ使用されたため、大規模な反応を引き起こした可能性のあるナトリウム摂取量の段階的な減少は評価されなかった。介入の実施は隠蔽されなかったが、客観的な主要エンドポイントと副次エンドポイント、および結果イベントを特定するための標準化された方法を使用することで、バイアスのリスクは最小限に抑えられた。結果イベントの判定に使用できる情報は限られており、多くの場合、因果関係を明確に割り当てることは困難であった。エンドポイントの誤分類が効果推定値に及ぼす可能性のある影響を調査したが、判定の確実性が試験の主要な結論に実質的な影響を与えるという証拠は見つからなかった。
この試験で観察された保護の規模は、中国の人口全体で塩代替品を使用することで、毎年365,000件の脳卒中、461,000件の早期死亡、および1,204,000件の心血管疾患を回避できると推定した最近のモデル化研究で想定されたものと類似していることに注目する。塩摂取量が推奨値を超えているアジア、アフリカ、ラテン・アメリカの他の国々でも、大きなメリットが得られる可能性がある。さらに、食品の準備や調理中に大量の塩を食事に加えるのは低所得層や恵まれない人々であるため、塩代替品は実用的で低コストの介入であり、心血管疾患に関連する健康格差を軽減する可能性がある。
脳卒中の既往歴がある人、または60歳以上で高血圧の人を対象に塩代替品と通常の塩を比較したこの試験では、脳卒中、主要な心血管疾患、およびあらゆる原因による死亡の発生率は塩代替品の方が低く、明らかな重篤な副作用はなかった。
