食事によるナトリウム摂取は、健康な若い男性の腎カリウム処理と血圧を変えない
Dietary Sodium Intake Does Not Alter Renal Potassium Handling and Blood Pressure in Healthy Young Males
By Antoinette Pechère-Bertschi, Valérie Olivier, Michel Burnier, Khalil Udwan, Sophie de Seigneux,
Belén Ponte, Marc Mailard, Pierre-Yves Martin, Eric Feraille
Nephrology Dialysis Transplantation 2022;37:548-557
要約
背景：カリウム(K+)の腎臓処理に対するナトリウム(Na+)摂取の影響は十分に研究されていない。
方法：カリウム摂取量を一定にした低塩食(塩化ナトリウム3 g/d)、通常の塩食(塩化ナトリウム6 g/d)、高塩食(塩化ナトリウム15 g/d)の3日間に割り付けられた健常男性16名を対象に、腎臓のカリウム処理に対するNaの効果を評価した。KおよびNaの処理に対する収集システムにおける遠位NaCl共輸送体および上皮Naチャネルの寄与は、それぞれ100 mgの経口ヒドロクロロチアジドへの10 mgのアミロリドの添加によって定常状態で評価された。
結果：日周血圧は低塩食下で119.30±7.95 mmHgから高塩食下で123.00±7.50 mmHgにわずかに上昇し、推定糸球体濾過率は低塩食下で133.20±34.68 mL/minから高塩食下で187.00±49.10に増加した。24時間カリウム排泄量は、全てのナトリウム摂取量で安定していた。ヒドロクロロチアジド誘発性ナトリウム利尿は、高塩食下で最高(30.22±12.53 mmol/h)であり、低塩食下で最も低かった(15.38±8.94 mmol/h)。ヒドロクロロチアジドはカリウム尿排泄量を増加させ、アミロリドは3種類の食事全てで同様にカリウム尿排泄量を減少させた。
結論：自発的および利尿薬誘発性のカリウム排泄量は、健康な男性被験者のナトリウム摂取量の影響を受けなかった。しかし、遠位回旋尿細管と集合管の腎臓ナトリウム処理へのそれぞれの寄与は、食事中のナトリウム摂取量に依存していた。
主要な学習ポイント
この話題について既に何が知られているか？
● ナトリウムとカリウムの処理は腎臓尿細管に沿って高度に相互依存している。
● 高カリウム摂取量は､より高い尿中ナトリウム排泄量と関連している。そして
● 尿中カリウム排泄量に対する食事中のナトリウム摂取量の影響はあまり研究されていない。
この研究は何を追加するか？
● 我々の研究は、尿中カリウム排泄量が尿中ナトリウム排泄量の食事中のナトリウム摂取量と、健康な若い男性のレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の活性とは無関係であることを示している。そして
● 我々の結果は、塩化ナトリウム共輸送体は高塩食下でより活性があり、上皮Naチャネルはレニンーアンジオテンシン系が活性化されると低塩食下で刺激されるとこを示唆した。
これは実践や政策にどのような影響を与える可能性があるか？
● この研究は、ナトリウムとカリウムの腎臓処理の関係を理解するのに役立つ。そして
● これらの結果は、高血圧患者に適切な利尿薬を選択する際に、患者が低ナトリウム食と高ナトリウム食のどちらに固執するかを考慮に入れるべきであることを示唆している可能性がある。
はじめに
大量の証拠は、高ナトリウムと低カリウムの摂取量の両方が高血圧と心血管疾患の病因に関与していることを示している。食事中のナトリウム制限やカリウム摂取量の増加などの生活様式の変更は、血圧を下げ、心血管疾患リスクを効果的に減らすことができる。腎臓のナトリウムとカリウムの処理は腎臓尿細管に沿って高度に相互依存している。ろ過されたナトリウムとカリウムは、ほとんどが近位尿細管に沿って再吸収され、次にヘンレの太い上行肢に沿って再吸収される。ナトリウムとカリウムのバランスの微調整は、アルドステロン感受性遠位ネフロンに沿って行われる。遠位回旋細管、接続細管および集合管を含む高濃度セグメントでは、ナトリウムが再吸収され、カリウムが分泌される。ナトリウムの再吸収は低カリウム摂取量時の遠位回旋細管または高カリウム摂取量の接続細管および集合管で優先的に発生する。
食事中のナトリウム摂取量が尿中カリウム排泄量に及ぼす影響はほとんど研究されていない。Luftらは非常に高いナトリウム摂取量がより高い尿中カリウム排泄量と関連していると報告した。大規模な国際前向きコホート研究では、高い尿中ナトリウム排泄量は、より高いレベルの尿中カリウム排泄量と関連していた。マウスでは短時間の高食事性ナトリウム摂取量よりも高いカリウム尿中排泄量を誘導した。これらの結果とは対照的に、Burnierらは、白人の尿中カリウム排泄量は中程度の高ナトリウム食の6日後に変化しなかったことが分った。これらの観察は、ヒトのカリウム排泄量に対する食事中のナトリウム摂取量の影響の厳密な研究を必要とする。
我々の研究の最初の目的は、健康な人間のボランティアの毎日の24時間カリウム排泄量に対する一定のカリウム摂取量で、7日間の低、正常、高ナトリウム食の影響を特徴付けることであった。第二の目的は、24時間血圧および推定糸球体濾過率に対する食事性ナトリウム摂取量の効果を評価することであり、第三の目的は、腎臓のナトリウムおよびカリウム処理に対する遠位回旋細管および接続細管/集合管のそれぞれの寄与に対する食事による塩摂取量の影響を決定することであった。
材料と方法
被験者と選択基準
実験手順と主要な変数
統計解析
結果
尿中ナトリウムおよびカリウム排泄量およびレニンーアンジオテンシン・レベルに対する塩摂取量の影響
クレアチニン・クリアランスと血圧に及ぼす食事による塩摂取量の影響
NaClコトランスポンダーおよび上皮性ナトリウムチャネル活性に対する食事性塩の影響
以上の章と節は省略。
考察
食事中のナトリウム摂取量が腎臓カリウム排泄量に直接影響をするかどうかは十分に研究されておらず、ヒトでは依然として厳密に評価されていない。我々は以前、マウスで7日間の高塩摂取量がレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系を鈍らせたにもかかわらず尿中カリウム排泄量を増加させることを示した。ここでは、少なくとも短期的には、3～15 g/dの塩摂取量の大きな変動は、カリウム摂取量が一定の健康な人間の男性で6日間連続して毎日測定された24時間尿中カリウム排泄量を変化させないことを示した。さらに、カリウム尿排泄量はナトリウム利尿と相関しなかった。我々の結果に同意して、Burnierらは、6日間の実験期間の終わりで測定されたカリウム排泄量は、ナトリウム摂取量によって変化しないことを発見した。我々の研究では、低塩摂取量は原始培養で見られるものに近い非常に低い尿中Na/K比に対応し、高塩摂取量は非常に高い尿中Na/K比に相当する。1979年、Luftらは非常に高いナトリウム摂取量(1200～1500 mmol/d)が、18～40歳の黒人と白人の健康な男性の両方で尿中カリウム排泄を引き起こしたと報告した。尿中カリウム排泄量の増加は、10～800 mmol/dのナトリウム摂取量では観察されなかった。この観察は、ナトリウムの大量摂取による血圧上昇、管状流量の増加、および集合管へのナトリウムの送達によるカリウム分泌量の増加によって説明できる。我々の研究における経時的実験の結果は、3つのナトリウム食の下でヒドロクロロチアジド誘発カリウム排泄およびアミロリド誘発抗カリウム排泄に有意差がないことによって強化された。したがって、カリウム・バランスは生理学的範囲内の塩摂取量の変動とは無関係であるように思われ、アルドステロン分泌の大きな変動が観察されたにもかかわらず、高齢者は明らかである。
齧歯類の実験的証拠の大部分は、低塩摂取量下で観察されたアルドステロン分泌の増加が接続細管/集合管に沿ったカリウム分泌量を増加させ、それによって尿中カリウム排泄量を増加させることを示した。この結果は、少なくとも短期的にはアルドステロン非依存性のメカニズムがカリウム・ホメオスタシスを維持することを示唆する人間のボランティアでは観察されなかった。一方、動物実験では、管状流および／または集合管へのナトリウム送達を増加させると、BK(頂端カルシウム活性化カリウム・チャネル)およびROMKを介したカリウム分泌が促進され、それによって尿中カリウム排泄量が増加することが示されている。より高い糸球体濾過率をもたらし、したがってより高い遠位ナトリウム送達をもたらす高ナトリウム摂取量が尿中カリウム排泄量を増加させないことを示す我々の結果は、ヒトにおいて流動誘発性カリウム分泌がアルドステロン分泌の阻害およびROMKを介した上皮性ナトリウムチャネル依存性カリウム分泌の連続的な減少によって完全に補償されることを示唆している。この結果は、腎臓が身体のホメオスタシス要件に従ってナトリウムとカリウムの両方を別々に処理できると仮定するアルドステロンのパラドックスと一致している。
若者におけるナトリウム摂取量と血圧との関連は限定的で曖昧である。我々の研究では、24時間血圧測定により高塩摂取量下での日中収縮期血圧の増加は非常にわずかであることが明らかになったが、夜間の血圧と脈拍数は変化しなかった。この発見は、通常は塩抵抗性である正常な腎機能を持つ白人に見られる血圧パターンと一致している。
関連研究では、慢性腎臓疾患、肥満、糖尿病などの病理学的条件下の高塩摂取量下で推定糸球体濾過率が増加し、または塩感受性の黒人高血圧者では増加したが、塩抵抗性の白人高血圧者では増加しなかったことが示されている。しかし、我々のデータは高塩摂取量下でクレアチニン・クリアランスが増加し、ナトリウム負荷後の24時間血圧測定に変化がないことを示している。この推定糸球体濾過率の上昇は、ろ過されたナトリウム量を増加させ、尿細管糸球体フィードバックを引き起こすはずである。ナトリウム濃度の増加は、遠位尿細管の黄斑デンサによって感知されるべきであり、次に求心性細動脈の血管収縮、腎糸球体ろ過率の減少、およびレニンーアンジオテンシン系 の阻害を引き起こし、ナトリウム貯留と血圧増加を促進する。この効果は、わずかに増加した日周収縮期血圧に対する「圧力ナトリウム利尿」反応と関連している可能性があり、24時間血圧測定はほとんど変化しない。
その結果、ヒドロクロロチアジドによるナトリウム利尿は高塩摂取量下で最も高く、高塩摂取量下での遠位回旋細管におけるナトリウム再吸収率が高いことが示唆された。Chigaのグループは、高塩摂取量がNaClコトランスポンダータンパク質の存在量とリン酸化の両方を減少させることを齧歯類で示した。この結果と一致して、マウスでは中程度の高塩摂取量がNaClコトランスポンダーの存在量とリン酸化の減少と関連しているのに対し、遠位回旋細管のNaClコトランスポンダーを介して吸収されるナトリウム再吸収の総量は、通常の塩量食および低塩食よりも高塩食の方が高いことも以前に示した。実際、タンパク質の存在量、トランスポーターの固有の活性、およびその濃度と送達にも依存する輸送イオンの量を区別する必要がある。我々の研究では、推定糸球体濾過率は高塩摂取量下で増加したため、遠位回旋細管へのナトリウム送達とその濃度が増加した可能性が高く、活性NaClコトランスポンダーの存在量が減少したにもかかわらず、このセグメントでの効果的なナトリウム輸送が強化された。我々の結果は、マウスと同様にヒトでは、高塩摂取量が遠位回旋細管による部分的なナトリウム再吸収を増加させる一方で、活性NaClコトランスポンダーの存在量が減少してナトリウム保持を妨げることを示唆している。
レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系が刺激される低塩摂取量下では、アミロリドおよびヒドロクロロチアジド誘発性ナトリウム利尿は違わなかったが、通常の塩摂取量および高塩摂取量下では、チアジド誘発性ナトリウム利尿をほぼ上回った。これらの結果は、ナトリウム利尿に対するアミロリドの効果が、接続細管/集合管に沿ったナトリウム再吸収を刺激するレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系活性化を必要とすることを裏付けている。これらの発見は、低塩摂取量が5日間アルドステロンを介して上皮性ナトリウムチャネルを刺激し、エプレレノンによる鉱質コルチコイド受容体の遮断がこの活性化を逆転させることを示す動物実験と一致している。現在のヒト研究の結果とは対照的に、マウスのアミロリドに対するナトリウム利尿反応は、高塩摂取量下で最大、通常の塩摂取量で中間、低塩摂取量下で最低であった。この種差は、マウス遠位回旋細管と比較してヒトのより高いナトリウム再吸収能に依存し得る。マウスはヒトよりもはるかに多くのカリウムを比例して排泄する必要があり、カリウム分泌を促進するために接続細管/集合管に沿って常にある程度の上皮性ナトリウムチャネル依存性ナトリウム再吸収が必要であると推測できる。
我々の研究の制御された設計にもかかわらず、24時間尿中ナトリウム排泄量の変動は高く、これは若い正常血圧の男性と女性における以前の研究と一致している。この変動の原因は、技術的な問題やコンプライアンスの欠如ではなく、「内分泌主導」である可能性がある。これは、ナトリウムとカリウム排出量の約1ヶ月のインフラリズム期間を発見した長期バランス研究で強調された。この研究では、尿中ナトリウム排泄量も尿中カリウム排泄量と弱い相関があった。しかし、血圧はナトリウム摂取量によって異なり、短期間のために血圧変化を検出できなかったか、若い被験者がより塩抵抗性であった可能性があることを示唆している。
我々の研究には他の制限があることに言及する必要がある。最初の制限は、アミロライドだけではスイスでは利用できないことであった。その結果、ヒドロクロロチアジドとアミロリドの組み合わせを使用し、ヒドロクロロチアジドとアミロリドの組み合わせからヒドロクロロチアジドの効果を差引いて上皮性ナトリウムチャネルをブロックする効果を計算した。したがって、ヒドロクロロチアジドがこのセグメントへのナトリウム送達を増加させたため、この計算は接続細管/集合管による基礎ナトリウム処理を真に反映していないと主張することができる。しかし、1つの良い点は、集合管へのナトリウム送達を増やすと、ボランティアがアミロライドの効果に敏感になる可能性があることである。第二に、我々は白人の高い割合を研究したが、それは結果の妥当性をこの集団に限定した。例えば、Avivらは、黒人は同様のナトリウム摂取量下で白人よりもより少ないカリウム排泄量であることを示した。第三に、我々は男性だけを研究した。若い非高血圧女性のコホ－トでは、血圧反応は同様の月経状態でも塩抵抗性パターンによって特徴付けられた。この研究でも、尿中カリウム排泄量は、我々と同様に2つの異なるナトリウム食下で変化しなかったが、制御されていないカリウム摂取量は明らかな限界であった。この研究と異なって、糸球体濾過率は高塩摂取量下で増加しなかった。性的二形性は、ヒトおよびマウスにおいて、NaClコトランスポンダーの発現および管状輸送体の観点から説明されている。したがって、本研究に記載されている利尿薬に対する反応は、女性を対象とした対照研究では異なる可能性がある。
結論として、我々の人間の研究は、尿中カリウム排泄量が食事のナトリウム摂取量と尿中ナトリウム排泄量は無関係であることを示している。高塩摂取量は遠位尿細管におけるNaClコトランスポンダーによる推定糸球体濾過率およびナトリウム再吸収を増加させる一方で、レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系活性を鈍らせ、続いて接続細管/集合管による上皮性ナトリウムチャネル媒介ナトリウム再吸収を増加させることを示す。最後に、24時間血圧測定が若い健康な白人男性の塩抵抗性を確認する。
