レビュー論文
塩、必ずしも心血管の敵ではないか？ミニレビューと現代の視点
Salt, Not Always a Cardiovascular Enemy? A Mini-Review and Modern Perspective
By Mihai Hogas, Cristian Statescu, Manuela Padurariu, Alin Ciobica, Stefana Catalina Bilha, Anca Haisan,
Daniel Timofte and Simona Hogas
Medicina 2022;58:1175 2022.08.29
要約
食事からの塩摂取量は長い間議論されてきた問題である。ナトリウム摂取量の増加は高血圧に関連しており、塩感受性高血圧につながる。過剰な塩摂取量は一酸化窒素作用の障害とエンドセリン-1発現の増加、腎交感神経系の過活動、およびミネラロコルチコイド受容体のアルドステロン非依存性活性化を介して感受性の高い個人の動脈硬化につながる。その様な個人の塩制限は血圧を低下させる。心血管転帰の改善につながる塩制限の最適量はまだ議論中である。現在の血圧と食事ガイドラインは、一般の人々に低ナトリウム摂取量を推奨している。しかしながら、特定のカテゴリーの患者は、ナトリウム負荷に反応して動脈性高血圧症を発症しない。さらに、最近の研究では、心不全患者でも積極的なナトリウム制限の有害な影響が示されている。このミニレビューでは、塩制限の長所と短所、およびそれにもかかわらず、が全体的な健康状態にどのように影響するかに関する現在の文献データについて説明する。
１．はじめに
塩の主題は長い間、臨床研究の焦点であり、依然として激しい研究と議論の主題を表している。塩摂取量に対する特別な関心は、ナトリウムがたばこ、アルコール、カロリー摂取量などの他の外因性危険因子の中でも比較的簡単に制御できる健康危険因子を表す可能性があると言う事実から生じる。
このように高塩摂取量は高血圧、脳卒中、左心室肥大、心不全、腎疾患、腎臓結石さらには胃癌を含むいくつかの健康問題に関与していると言う強い信念がある。実際、塩制限は動脈性高血圧、腎臓病の発生率の低下、したがって障害調整生存年数の改善など、一般集団におけるいくつかの健康上の利点に関連している。
様々な心血管疾患における塩制限の直接的な影響に特別な注意が払われている。塩仮説の証拠はわずか1.8～2.5 g/dで塩摂取量を減らすと、血圧値が低下し、その後の心血管疾患が減少することを示している。これは塩感受性高血圧に当てはまり、心不全に続発する血圧値が少なくとも5％増加することとして定義される。しかし、ナトリウム負荷の血圧上昇効果には個人差があり、塩摂取量の増加で血圧値が有意に上昇しない特定のカテゴリーの患者がいるため、耐塩性高血圧と呼ばれている。
これに関連して食事の塩制限の健康上の利点を維持する科学的証拠が増えており、いくつかの血圧ガイドラインとほとんどの食事ガイドラインは、一般の人々に低ナトリウム摂取量(2.3 g/d以下)を推奨している。しかし、この分野での最近の研究は物議を醸しており、データは一般集団における厳しいナトリウム制限の有害な影響を指摘している。最適なナトリウム制限は、心不全に苦しむ患者においても挑戦されている。この物語のミニレビューでは、健康上の観点から一般集団における塩制限の長所と短所に関する現在の文献データについて説明する。知識のギャップと最新の推奨介入が提示される。心不全や慢性腎臓疾患などの特に脆弱な状況における最新のアプローチもレビューされている。
２．方法
この章は省略。
３．考察
3.1.1. 一般集団に対する塩必要量の推奨事項
現在の食事の健康上の推奨事項は、進化の観点から過剰な9～12 g/dの塩摂取量の人口レベルを5 g/dの塩摂取量未満またはそれ以上の量に減らすことである。実際、世界保健機関は成人の最大塩摂取量を5 g/dと推奨しているが、アメリカ心臓協会は心血管疾患の高リスク患者では2.3 g/d以下から1.5 g/dの総ナトリウム摂取量を推奨している。
しかし、積極的なナトリウム制限は心血管疾患全体のリスクを減らすのに効果的であるとはまだ証明されていない。ヨーロッパ心臓病学会によって承認された最近の声明で、O’Donnellらは、世界人口のほとんどが血管疾患リスクの増加に関連しない適度なナトリウム食(2.3～4.6 g/d)に従い、5 g/dナトリウムを超えるだけで食事制限が必要であると主張している。
3.1.2. 特定の状況における塩制限の推奨事項：心不全および慢性腎臓疾患
非常な低ナトリウム食は交感神経反応とレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の活性化時に競合する「オフターゲット」の悪影響による健康への悪影響と関連していることが証明されているため、極端なナトリウム制限は推奨されない。これは心不全患者のナトリウム摂取量に関する公式の推奨事項にパラダイム・シフトをもたらし、最新のアメリカ(2022)およびヨーロッパ(2021)のガイドラインでは、１日当たり5 gを超える塩分と定義される過剰な塩摂取量を避けることが推奨されている。アメリカ心臓協会によって示唆されるより低い範囲に近いナトリウム摂取量のより一貫した減少は、長期的に達成および持続することが困難であるため、食事性ナトリウム摂取量のわずかな減塩でさえ、塩感受性高血圧患者などの特定の場合に依然として有益でありえる。
慢性腎臓疾患患者における塩制限の推奨に関して、慢性腎臓疾患の血圧管理のための最新の臨床診療ガイドラインは、高血圧および慢性腎臓疾患患者におけるナトリウム制限を2 g/d未満に促進している。
3.2. 塩感受性高血圧と塩抵抗性高血圧
ガイトンは動脈性高血圧を発症するために腎圧ナトリウム利尿障害が必要であると言う塩感受性高血圧のモデルを最初に提案した。塩感受性高血圧の古典的なガイトニアンモデルは、最近、腎血管機能障害理論によって挑戦されている：Kurtsらによると、塩誘発性高血圧を開始するのは異常な腎血管抵抗である。実際、塩感受性高血圧は、感受性の高い固体における一酸化窒素合成酵素多型と関連している。一酸化窒素シンンターゼの塩誘発性障害は、高血圧の開始とともに腎血管機能障害を促進する。さらに、血漿ナトリウムの増加は内皮細胞の硬直に関連しており、NOバイオアベイラビリティが低下する。したがって、高血圧におけるナトリウムの効果を媒介する重要な構造は内皮によって表される。内皮と塩摂取量の関係は非常に複雑であるようであるが、塩摂取量が内皮細胞を活性化していることが知られている。これにより、腎ナトリウム排泄障害から全身性血管機能障害へのパラダイム・シフトがもたらされた(図１省略)。
内皮はナトリウム濃度の単純な検出器ではないが、塩摂取量に関連して反応して変化を起こす。内皮細胞は、TGF-β1とメディエーターとしての一酸化窒素の産生を含む細胞シグナル伝達を介して塩摂取量に応答する。TGF-β1の産生の増加は末梢動脈狭窄を促進し、それが次に血圧上昇につながる。塩に敏感な人は、塩負荷によって誘発される心拍出量の増加に正常な血管拡張反応をほとんど欠いている。
また、ナトリウム負荷に対する内皮反応に関与するメカニズムは、必ずしも塩摂取量による血圧変化に依存するわけではない：高塩食は塩感受性の個人において強力な血管収縮因子エンドセリン-1発現の誇張されたアップレギュレーションを誘発し、塩抵抗性被験者と比較して内皮機能障害を悪化させる。
長期の高ナトリウム食摂取は内皮機能障害と腎臓量の減少を決定し、これらの個人の塩摂取量に特定の脆弱性を引き起こす可能性がある。最近のメタアナリシスによると、毎日のナトリウム摂取量の平均2 gの減少は、動脈硬化を大幅に低下させる。例えば、高塩食を4週間与えた若年および成人の腎摘出ラットについて2011年に発表された研究では、通常のナトリウム飼料を与えられたラットと比較して、血圧とタンパク尿の有意な増加が示された。さらに、高塩食を与えられた個人は、通常のナトリウムを与えられたラットと比較して、局所炎症マーカーとともに腎糸球体および間質組織に病変を示した。これはさらに腎臓障害の証拠を裏付けている。研究の結果は、高ナトリウム食が血圧を増加させ、腎臓の完全性に有害な影響を与えることを証明している。データは、塩感受性が年齢とともに増加する人間の研究で確認された。そのため、約1.7 gNa/dの同様の減少は、若年成人と比較して高齢者の平均血圧低下が大きくなる。血圧の有害な影響に加えて、長期的な塩負荷は高血圧患者の腎機能の低下に関連している。また、推定糸球体濾過率は血圧値および使用された降圧剤とは無関係に、尿中塩排泄量と逆相関している。2015年に発表されたランダム化比較試験のメタアナリシスでは、ナトリウム摂取量を平均2.1 g減少させた後、尿中アルブミン排泄量が32..1％減少することが示され、腎臓障害のある患者ではさらに減少した。
血圧に対する塩分と水分の摂取のもう1つの重要なメディエーターはレニンーアンジオテンシン系 せあり、これは血圧反応性と動脈血圧の両方を調節することによって独特の血行動態的役割を果たす。レニンーアンジオテンシン系の活性が塩摂取量に依存していると言う事実を考えると、塩摂取量の減少はナトリウム不足を補うためにレニンとアルドステロンのレベルの増加をもたらす。さらに、レニンーアンジオテンシン系 はアンジオテンシンⅡを介して腎灌流と糸球体濾過率を調整することにより、塩分と水の節約を増やすことができる。逆に、ナトリウム摂取量の増加は腎血灌流を増強し、腎血管抵抗を減少させる。一酸化窒素は塩と水および塩負荷に対する血行動態反応との間の必須のメディエーターである。また、ミネラロコルチコイド受容体の活性化は、高塩食を与えられた若いラットの腎障害のメディエーターであり、したがって、ミネラロコルチコイド・アンタゴニストの投与は腎機能と血圧を改善すると考えられている。
以下省略。
3.3. 塩分および血管イベント
省略。
3.4. 減塩食－利点
3.4.1. 減塩食と血圧
臨床研究では、高齢者の塩摂取量減少の血圧低下効果が確認されている。52の国際センターからの10,079人の参加者を対象とした疫学的比較研究であるインターソルト研究では、食事性ナトリウム摂取量は年齢に関連する場合、血圧上昇と相関していた。ナトリウム摂取量を100 mmol/d下げることは、少なくとも2.2 mmHgの平均収縮期血圧低下に相当すると推定された。これらの結果はTOHP研究のような同様の研究でも確認された。
それにもかかわらず、塩摂取量のわずかな減少でさえ、正常な血圧または上昇した血圧の患者では長期的に血圧値を低下させたが、専用のメタアナリシスによると、後者では効果がより重要であるようである。血圧が高い個人では、24時間尿中ナトリウム排泄量の減少の中央値は75 mmol/d、収縮期血圧の平均減少は-5.39 mmHg、拡張期血圧の平均減少は-2.82 mmHgであった。一方、正常血圧の個人では、24時間尿中ナトリウム排泄量の中央値は75 mmol/dであり、収縮期血圧の平均低下は-2.42 mmHgであり、拡張期血圧の平均低下は-1 mmHgであった。さらに、メタ回帰は年齢と血圧状態を調整した後、長期的には塩摂取量の減少と血圧の低下との間に用量反応関係を示した。
高血圧を止めるための食事療法(DASH)食と比較して、1週間以内に血圧を低下させ、それ以上大きな変化はなく、低ナトリウムの通常の食事は4週間以上血圧を低下させる。したがって、ナトリウム摂取量と高血圧との直接的な関連は時間制限されない。
3.4.2. 塩摂取量と慢性腎臓疾患
良好な血行動態バランスを維持するためには、良好な機能性腎臓が必要であることは明らかである。健康な腎臓は体の必要性に応じてナトリウムと水分の過剰を補う。しかし、細胞外体積の増加は腎機能障害のある患者、特に末期腎臓疾患で大きな問題になる。細胞外液バランスの維持が重要な透析患者では、細胞内液と細胞外液の水分バランスは、透析間期のナトリウム摂取量と血液透析セッション中のナトリウム除去の両方に依存する。ナトリウムの大部分は、透析液と血漿血清間のナトリウム勾配に応じて、対流損失と拡散損失によって除去される。証拠は、患者が個々の安定した浸透圧設定値を持っていることを示唆している。したがって、固定された透析液ナトリウム濃度を使用すると、ナトリウム・バランスが正になり、塩に敏感な人の喉の渇きの増加、透析間体重増加、および高血圧につながる可能性がある。
しかし、過剰な塩摂取量が健康上の問題を引き起こすと考えられている様々なメカニズムがり、必ずしも血圧上昇を伴う特許発明限らないことを特定することも基本である。証拠は血管抵抗の増加に加えて、過剰な塩摂取量が血管筋細胞の肥大、心肥大、および活性酸素種の産生を誘発することを示している。さらに、過剰な塩摂取量は動脈硬化症、高酸化ストレス、腎実質損傷に関連しており、寿命の短縮も決定する。例えば、Yuらは実験用ラットへの8.0％食塩食の投与が腎臓と左心室の両方でTGF1産生と線維症に行われたことを示し、塩摂取量が心血管および腎線維症および機能障害に重要な役割を果たすと結論付けた。
減塩に有益な効果は、専用のメタアナリシスによって十分に確認されている：中程度の塩制限は慢性腎臓疾患ステージ1～4および糖尿病性腎疾患のタンパク尿を有意に減少させる。
3.4.3. 塩摂取量と脳卒中
塩摂取量の減少による健康上の利点は、一般的に血圧値の低下によって説明されることを指定することが重要である。しかし、高ナトリウム摂取量と動脈硬化の関係は、血圧調整したコントロールと比較して低塩摂取量者の方が脈波速度が低いため、血圧値とは無関係に見える。最初のメタアナリシスでは、高塩食での脳卒中リスクの増加が報告されたが、メタアナリシスの最近の包括的なレビューでは、食事性ナトリウム摂取量と脳卒中リスクとの間に関連性は見られなかった。しかし、低塩食の有益な高価は、正常血圧と高血圧の両方の個人において、全死因死亡率の低下と冠状動脈性心臓病の発生率の低下に関連していると報告されている。具体的には、高血圧患者はナトリウム摂取量の減少による心血管死亡率の低下からも恩恵を受けているだろう。
3.4.4. 塩摂取量と心不全
高塩食に関連する病原性血管機能障害の終わりには心不全の発症がある。ナトリウム摂取量の増加に関連する血圧値の上昇だけでなく、
動脈硬化、酸化ストレス、全身性炎症も関連している。レニンとアルドステロン作用の増加はすべて、心肥大と線維症を促進し、心不全を引き起こす。ナトリウムが豊富な食品を制限するDASHダイエットは、心不全の一次予防に役立つ。ナトリウム制限は心不全の初期段階(「リスクあり」または「無症候群」)にも適している。最後に、ナトリウム制限は、血圧値、B型ナトリウム利尿ペプチドのレベル、アルドステロン、血漿レニン活性、肺毛細血管楔圧および酸化ストレスを低下させることにより、クラスⅢからⅣ心不全の結果を改善すると考えられている。
それにもかかわらず、最大2.8 g/dの中程度のナトリウム制限は、最大1.8 g/dの低ナトリウム制限と比較して、心不全でさらに有益であるようである。最近のレビューでは、2.6～3 g/dの食事性ナトリウム制限が心不全の神経ホルモン病因を軽減するのに効果的であることが示された。これは低ナトリウム制限(3 g/d以下)が中程度のナトリウム消費量と比較して心血管予後不良と関連していることを示す既存のデータに追加される。以下では、減塩食の副作用について説明する。
3.5. 「塩は必ずしも敵ではない」：塩制限の有害な影響
3.5.1. 心血管疾患および全死因死亡率
ナトリウムの健康への影響に関する研究の増加は、心血管疾患および関連するイベントに対する塩制限に関連する一般的な利点を支持していない。例えば、Taylorらが発表したコクラン・メタアナリシスでは正常血圧、高血圧、心不全患者を含む7つの異なる研究における減塩の効果を分析した。その結果、これらの患者の塩摂取量を減らしても、血圧値を低下させたにもかかわらず、全死因死亡率と心血管疾患罹患率のリスクを低下させる強い効果はなかった。さらに、心不全患者では、塩制限は全死因死亡のリスク増加と関連していた。文献間で報告された結果の違いは、研究デザインと患者の生活様式に関する矛盾による可能性がある：低塩食に従うことをいとわない被験者は、心血管転帰の改善に寄与する可能性のある健康的な生活様式に従う傾向があるが、実験的に低ナトリウム制限を割り当てると、患者の癒着と研究の結果に異なる影響を与える可能性がある。
さらに、他の大規模な研究でも、心血管疾患に対する食事性ナトリウム制限の利点を示すことができず、ナトリウム制限に関連する副作用さえ示されていなかった。2回目の国民健康栄養調査(NHANESⅡ研究)のデータによると、2.3 g/d未満のナトリウム制限は2.3 g/dを超えるナトリウム摂取量と比較して、より高い心血管疾患の発生率と全死因死亡率と関連している。逆に、NHANESⅢ研究では、ナトリウム摂取量の増加と心血管死亡率との間に有意な関係は見られなかったが、Na/K比の増加と心血管死亡率との間に有意な単調な関連が見つかった。したがって、いくつかの研究で見られるナトリウム摂取量と心血管疾患との間の曲線的関連は、少なくとも部分的に低カリウム食の共存によって説明されうる。ヨーロッパ心臓病学会によって承認された最近のレビューは、ナトリウム食の増加に関連する高い心血管リスクは、カリウムが豊富な食事(果物、野菜、ナッツ)によって軽減され可能性があると結論付けている。
3.5.2. 心不全
さらに、鬱血性心不全に罹患している患者では、通常のナトリウム食が好ましい可能性がある。研究によると、低ナトリウム食は代償性鬱血性心不全患者の通常のナトリウム食と比較して、レニン、アルドステロン、ノルアドレナリン、B型ナトリウム利尿ペプチドの増加、および血漿レニン活性の増加と関連している。これは血管鬱血を引き起こし、内皮細胞における酸化促進剤、炎症誘発性遺伝子発現を促進し、したがって、心腎機能障害を促進する。また、通常のナトリウム食に関連する有益なホルモン・プロファイルに加えて、これらの患者はより良い臨床転帰も経験しているようである。ランダム化臨床試験の最近のデータは、駆出率が保存された非代償性心不全における積極的なナトリウムおよび体液制限が再入院率または死亡率を低下さえないことを示した。通常のナトリウム食と比較した場合、同様の程度の混雑解消に関連している。Mahtaniらによって実施された最近の系統的レビューでは、入院患者における食事塩制限の効果は決定的ではなかったが、外来患者の臨床パラメーターのわずかな改善に関連してようであった。しかし、心不全患者の心血管、全死因死亡率、有害事象(心筋梗塞や脳卒中など)に対する塩制限の影響に関するデータは不足していた。そのため、2021年の最新のヨーロッパのガイドラインでは、「過剰な塩摂取量を避ける(5 g/d以上)」を推奨している。
3.5.3. 代謝パラメーター
代謝パラメーターに対する厳しいナトリウム制限の有害な影響に向けた塩摂取量の減少に関するメタアナリシスにおいて、Graudalらは、特に正常な血圧の人々における血清脂質(総コレステロールおよびトリグリセライド)の増加に注意を向けている。これは、全体的な心血管疾患リスクを評価する際の血圧への有益な効果を実際に軽減し、塩制限と心血管疾患の間のU字型またはJ字型の関連を説明する可能性がある。しかし、Heらのメタアナリシスでは、脂質代謝に対する長期的な適度な減塩の有害な影響は見られなかった。
3.5.4. 低血圧
それにもかかわらず、ナトリウム制限の心血管系の利点は、高血圧患者の塩摂取量の大幅な減少の結果として生じた血圧低下効果によって説明される可能性があり、したがって、いくつかの研究で小さな心血管の利点が観察された。一方、ナトリウムは血漿量、酸塩基バランス、神経インパルスの伝達、および正常な細胞機能の維持に必要な重要なミネラルである。相反する証拠を考慮すると、患者に減塩を処方する際には慎重になる能力がある。賢明である。減塩の恩恵を受ける患者を慎重に選択することは有用かもしれない。
さらに、ナトリウム摂取量は血液透析患者の高血圧、血液量増加、および死亡率の病因に関与していると考えられている。そのため、ナトリウム制限はほぼ普遍的に推奨されている。しかし、いくつかの研究は、血圧上昇が必ずしも否定的な側面ではないことを示した。例えば、慢性血液透析患者では、動脈性高血圧症は低血圧と比較して生存率が高いことに関連している。透析患者の低血圧は死亡率を増加させるが、重篤な血管合併症と関連している。これらには、脳梗塞、心臓または腸間膜虚血、および筋肉の痙攣、腹痛および胸痛、吐き気、嘔吐、呼吸困難、立ちくらみ、脱力感、不安、めまい、青白さ、発汗などの症状が含まれ、これらはすべて患者の生活の質に悪影響を及ぼす。高血圧と低血圧の両方が透析患者では望ましくないにもかかわらず、代償メカニズムが腎機能障害によって妨げられると言う事実を考えると、低血圧はこのカテゴリーにとってよりも危険な状況を表す可能性がある。
4．結論
過剰なナトリウム摂取量は公衆衛生上の懸念事項であるが、現在の証拠は、一般集団で実施される最適なナトリウム制限はの程度に関して真に異質である。下位四分位数と比較して高い四分位数のナトリウム摂取量を評価した研究では、食事性ナトリウムの増加に関連する心血管疾患の発生率が高いと報告された。しかし、中程度のナトリウム摂取量と低ナトリウム制限を比較すると、一般集団では中程度が優れている。血圧値の低下における有益な効果が確認されているが、低ナトリウム食と高ナトリウム食の両方と比較して、心血管疾患リスクの低減に関して中程度または通常のナトリウム摂取量(3～6 g/d)が最適であるように見える。心不全患者であせ、その使用を積極的に制限するのではなく、食事性ナトリウム増やさないことを勧める。
展望
高血圧患者、高齢の被験者、または低カリウム食を摂取している患者は減塩の恩恵を受ける可能性があるが、低ナトリウム食は特定の患者カテゴリーで良いよりも害を及ぼす可能性がある。最初のカテゴリーの患者でも、心血管の健康に関する塩制限の最適なカットオフの有効性と安全性を確立するために、ランダム化比較試験が待たれている。過剰なナトリウム摂取量(6 g/d以上)を避けることは一般的に有益であり、人口レベルで推奨されていることが実証されている。しかし、特に個々の話題に関する様々なガイドラインと研究の間のコンセンサスが不足しているため、併存患者に応じて厳しいナトリウム制限を承認する必要がある。
