膜貫通チャネル様タンパク質4(TMC4)に着目した塩味受容の分子論的研究

レビュー論文

膜貫通チャネル様タンパク質4 (TMC4)に着目した

塩味受容の分子論的研究

Molecular Logic of Salt Taste Reception in Special Reference to Transmembrane Channel-like 4 (TMC4)

By Yoichi Kasahara, Masataka Narukawa, Ayako Takeuchi, Makoto Tominaga, Keiko Abe & Tomiko Asakura

The Journal of Physiological Sciences 2022;72:31 2022.11.30

要約

　味覚は生物学的に基本的な重要性を持ち、生存向上のため、環境刺激をほぼ瞬時に感知する。2000年代初頭、味覚受容体の発見により、味覚受容に関する研究は大きく進展した。しかし、塩味受容のメカニズムは未だ完全に解明されておらず、多くの疑問が残されている。現在、次世代シーケンシング技術とゲノム編集技術が利用可能であり、これらは残された課題を解明するための重要なツールとなるであろう。本稿では、特に塩味受容の現在のメカニズムを概説し、これらの高度なツールを用いて発見された新規の塩味関連分子である膜貫通チャネル様タンパク質4の特性を解析する。

背景

　塩は最も古く、最も広く認識されている調味料である。最も代表的な塩は塩化ナトリウムで、独特の塩味を持っている。ルーマニアでは、約8000年前に建てられた製塩施設の遺跡が発見されている。塩が調味料として使われるようになるはるか以前、人類が火を使って調理を始める頃には、既に塩が使われていた。食塩は調味料として利用されるほか、食品の保存や加工にも欠かせない成分である。しかしながら近年、塩の過剰摂取は血管機能障害や腎機能障害など様々な生理障害のリスクを高めることが報告されている。そのため、世界保健機関(WHO)は2012年に成人一般の１日当たり塩摂取量を5 gとすることを強く推奨した。各国では政府の主導の下、さまざまな減塩対策が進められているが、WHOの目標を達成できている国は限られている。塩の過剰摂取を減らすためには、塩味受容の根底にあるメカニズムを理解することが重要である。塩味受容の分子メカニズムが明らかになれば、微量のNa⁺でも塩味を増強する塩味増強剤を効果的に開発できる可能性がある。本レビューでは、塩味の受容に関する高齢者までの報告と最近の知見、および膜貫通チャネル様タンパク質4(TMC4)などの新しい電圧依存性塩素チャネルの特性について概説する。

哺乳類の味覚受容

アミロライドに対する反応が異なる2つの塩味成分

マウスの味蕾におけるENaCαβγの局在

ENaCとアミロライドがヒトの塩味受容に及ぼす影響

アミロライドの非感受性の塩味受容

塩味のアニオン効果

味覚細胞に特異的に発現する分子TMC4の発見

TMC4の機能解析

TMC4の分子特性と他のTMCファミリー特定の比較

TMC4の分子特性とアノクタミン・ファミリー特定の比較

Tmc4欠損マウスを用いた表現型解析

塩味覚におけるTMC4の役割に関する数理解析

　　以上の項目は省略。

結論と展望

　TMC4の発見後、我々はhTMC4を用いたいくつかの研究成果を発表してきた。いくつかの官能検査において、ヒトの塩味受容は温度、pH、非ステロイド性抗炎症薬の影響を受けることが報告されている。我々は、hTMC4がこれらの刺激に対してヒトの官能評価と同様に反応することを明らかにした。さらに、塩味増強剤として知られているL-アルギニン塩酸塩の構造中に、新規塩味増強剤である3-グアニジニルプロパノール塩酸塩(3GPrOH))が見出された。さらに、3GPrOHはｈTMC4を介した電流を有意に増強すると報告されている。このように、塩味に関連する興味深く新規な分子であるTMC4は、ヒトの塩味受容に関与している可能性がある。

　背景で述べたように、近年、過剰な塩摂取量は様々な疾患の発症リスクを高めることが報告されている。2012年には、WHOが成人の１日当たり塩摂取量目標量を5 gとすることを強く推奨した。これを受けて、多くの国が塩摂取量を減らすためのさまざまなアプローチを検討してきた。その結果、新たな栄養ガイドラインの設定、塩に関する消費者教育、食品パッケージへのナトリウム含有量の表示、食品企業への減塩要請、塩税の導入といった減塩の取り組みが行なわれてきた。

　イギリスは、減塩への政府介入に関して先進国の一つである。2003年以来、イギリスは食品企業に対し、イギリスにおける主要な塩分源であったパンを含む加工食品の40％の塩分含有量を段階的に減らすことを求めてきた。その結果、イギリスは2011年以前と比較して塩摂取量を15％削減することに成功し、平均塩摂取量を約9.5 g/dから8.1 g/dに減らした。しかし、2008年から2019年にかけての調査では、１日の塩摂取量に変化はなく、さらなる塩摂取量の削減は成功しなかった。このような政府の強い要請があっても、WHOの目標を達成することは難しいであろう。2018年のイギリスの平均塩摂取量は約8.4 g/dと報告されており、WHOが推奨する目標達成には依然として多くのハードルがあることを示している。したがって、塩味受容体の解明と塩味増強剤のスクリーニング技術の開発は、この目標達成に向けた強力なツールとなるであろう。

　TMC4は、塩味受容に関与する分子として初めて報告された塩素イオンチャネルである。TMC4はアミロライド非感受性であり、陰イオン効果を説明できる分子である。TMC4から得られる塩味増強剤は、減塩目標の達成と生活の質の向上に貢献すると期待される。