塩感受性の病態生理学的メカニズムの評価
Evaluation of the Pathophysiological Mechanisms of Salt Sensitivity
By Conghui Wang and Tastuo Shimosawa
Journal of Experimental Nephrology 2021;2:21-24
世界的に高血圧は成人の40％に影響を及ぼし、全死亡乃約12.8％に相当する750万人の死亡を引き起こしていると推定される。また、高血圧のコントロール率は依然として非常に低い。塩摂取量と高血圧との因果関係を示唆する強力な証拠がある。塩感受性は心血管疾患と死亡率の独立した危険因子であり、高血圧人口の半分と正常血圧者の4分の1に見られる。さらに、人間の塩感受性の決定における環境因子の影響は疑いの余地はないが、その遺伝率の推定値は黒人で74％、中国人で50％と高く、どちらも高血圧の場合よりも高くなっている。
塩感受性は黒人、高齢者、高血圧患者の第一近親者など、高血圧の頻度が高いことが知られている亜集団の正常血圧者で特に頻繁に見られ、塩感受性が高血圧の予測因子であることを示唆している。塩感受性の原因を究明することは、高血圧症の新薬の発見に貢献する。塩感受性の病態生理学に関して塩負荷に対する異常な血管抵抗反応と塩負荷に対する異常なナトリウム量反応の相対的な役割は議論の余地がある。正常血圧者におけるほとんどの研究は、塩誘発性高血圧の開始は通常、塩摂取量の増加に対する異常な血管抵抗反応を伴うことを示しており、耐塩性のある正常血圧者よりも塩感受性の正常血圧者における塩負荷の腎臓保持が大きくないことを示している。塩抵抗性高血圧被験者は、塩抵抗性高血圧被験者よりも多くの塩負荷を保持する可能性があるが、塩抵抗性正常血圧コントロールよりも多くの塩負荷を保持することはない。
ガイトン理論によれば、腎臓は腎圧性ナトリウム利尿を介して血圧の調節において中心的な役割を果たす。彼は、高塩食がナトリウムの蓄積、体液量の増加、心拍出量の調整、そして血流維持のための自動調節を引き起こすという将来の発見に適応できるフレームワークを提供している。次に血流維持のための自動調節が関与する。ガイトン理論によれば、腎臓の塩の再吸収/保持量の異常な増加は、通常、高血圧を引き起こす塩摂取量の増加を可能にする初期の重大な異常である。しかし、慎重に行われた一連の研究で、Greeneらは、ダール塩感受性ラットと塩抵抗性ラットの両方のブルックヘブン系統で、塩摂取量の増加が血液量を増加させ、心拍出量を増加させることを明確に示したが、塩感受性ラットでのみ血圧が上昇した。臨床研究と一致して、Luftらは高塩摂取量が正常血圧の男性の心臓拍出量を増加させ、抹消血管抵抗を減少させることを示した。Schmidlinらはまた、心臓拍出量と累積ナトリウム・バランスの同様の増加にもかかわらず、塩抵抗性ではなく塩感受性の個人が平均動脈血圧の塩誘発性増加を示したことを観察した。塩抵抗性ボランティアは、計算された全身血管抵抗乃急速な減少を示したが、全身血管抵抗は減少せず、塩感受性患者では時間の経過と共に実際に増加した。これらのデータは、塩摂取量の増加に対して適切な血管拡張反応で反応する個人の能力が極めて重要であることを示唆している。
ガイトンの時代には、一酸化窒素とナトリウム利尿ペプチドは知られておらず、プロスタグランジンの機能は大雑把にしか説明されていなかった。血管ストレス拡張はよく知られていない。2つの優れたレビューでは、腎上皮細胞の塩分および水分バランスの調節、腎血行動態、および動脈圧との関係に対する一酸化窒素の影響が議論されている。Romanは前高血圧の塩感受性ラットで圧力－ナトリウム利尿曲線の右シフトを示した。この圧性ナトリウム利尿の欠陥は、L-アルギニンの長期投与によって修復された。一酸化窒素合成酵素多型と一酸化窒素合成酵素活性の低下は、塩感受性高血圧の有病率が高い黒人または高齢者によく見られると報告されている。塩感受性の人は、塩抵抗性の本態性高血圧の人に比べて、一酸化窒素アンゴニスト投与中の一酸化窒素の放出が少ない。論文は、一酸化窒素が塩感受性において重要な役割を果たしていることを示している。
腎臓の一酸化窒素は、一酸化窒素合成酵素の任意のアイソフォームに由来する可能性がある。神経細胞の一酸化窒素合成酵素(nNOS)由来の一酸化窒素は、求心性細動脈の直径と長期および短期の尿細管糸球体フィードバックの調節に役割を果たすことが報告されている。全身のeNOSノックアウト・マウスは、過剰な塩摂取量後に血圧がさらに上昇し、高い基礎平均血圧(125±4 mmHg)を示した。したがって、低用量のN-ニトロ-L-アルギニン・メチルエステル(L-NAME)を使用して、一酸化窒素合成酵素の全てのサブユニットを全身的に阻害し、塩感受性を誘導した。L-NAMEの用量は、それ自体で血圧を上昇させたり、腎線維症を誘発したりしない。他の研究では、高用量のL-NAME(L-NAME 25 mg/kg/日、我々が使用した量の25倍)は、L-NAMEの中止後でも塩感受性高血圧を誘発する可能性があることが明らかになった。しかし、そのモデルは重度の腎実質線維症を引き起こし、線維症に続発する腎臓のナトリウム処理を損なう可能性がある。彼等は腎臓の損傷とレニンーアンジオテンシン軸の活性化が、そのモデルにおける塩感受性高血圧の原因であることを示唆した。我々の以前の研究では、高塩食が与えられない限り、齧歯類を正常血圧に保ちながら、明らかな腎実質の損傷は見られなかった。この結果は、この低用量のL-NAMEが、腎実質損傷がない場合でも、正常血圧の動物に塩感受性を誘発することを示唆している。
塩負荷の最近の24時間の間に、血液量はL-NAME投与群と対照群で同程度に増加した。しかし、血圧が上昇したのはL-NAME群のみであった。血圧の変化は血液量の変化よりも早く現われる。この発見は高血圧の開始には血液量の増加が十分でないことを示している。この結果は、塩負荷の最近の24時間以内に、L-NAME+HS動物が通常の血管拡張に失敗し、塩負荷と血液量の増加に応答して全身の可能性を高める。対照的に、正常な対照は、血管を拡張させ、全身の血管抵抗を減少させることにより、同程度の塩誘発性の体積膨張に反応し、塩誘発性の血液量の増加が血圧を上昇させるのを防いだ可能性がある。このモデルを使用することにより、循環血液量は塩感受性の齧歯動物と塩抵抗性の齧歯類と同等であるが、塩感受性のモデルのみが高塩食で24時間以内に高血圧を発症することが明らかになった。結果は、高塩摂取量後の日に塩感受性高血圧を開始するには、血液量の増加が十分でないことを強く示唆していた。これは、体積膨張に応じた血管拡張乃失敗が塩感受性を誘発することを示唆している。Kurtzらはナトリウム利尿の欠点の代わりに、塩感受性の血圧上昇を引き起こす増加した量に対応するために末梢抵抗影響を及ぼす減少させることができないと言う形の血管機能障害が問題であるというガイトン仮説を主張している。また、血液量の減少は尿中ナトリウム排泄量の増加と関連しており、これはヒトのデータと一致している。塩感受性高血圧を維持するには、ナトリウム保持と血液量の増加が必要であることを示唆している。
L-NAMEは腎臓の血流を変化させ、腎臓の微小環境の変化を排除するために、eNOSが発現しているmDCT細胞を使用して、in vitroでL-NAMEと一酸化窒素を調べた。L-NAMEによるmDCT細胞の一酸化窒素の遮断とニトロプルシドナトリウムによる処理は、チアジド感受性塩化ナトリウム共輸送体(NCC)のリン酸化を変化させ、これらのデータは一酸化窒素がNCCのリン酸化と相互作用することを示唆している。L-NAMEが高い酸化ストレスを引き起こすことはよく知られており、この結果は、本研究でスーパーオキシド量を分析することによっても確認された。スーパーオキシド・ジスムターゼ(SOD)ミメティックTEMPOとの同時処理後、L-NAMEによるp-NCC乃増加は下方制御された。NCCの古典的な活性化因子であるpSPAKは、細胞質N末端ドメインの保存されたSer/Thr残基でNCCをリン酸化する。この研究では、pSPAKの発現もL-NAME刺激によって増加し、mDCT細胞でのTEMPO+L-NAME同時処理によって下方制御された。同時に、一酸化窒素ドナーはmDCT細胞のスーパーオキシド量とpSPAK発現を減少させた。pSPAKの役割を確認するために、pSPAKを阻害し、その後、pSPAK阻害剤の存在下でL-NAMEがNCCを活性化できないことを実証した。さらに、in vivoでの一酸化窒素誘発性塩感受性高血圧におけるROSの役割を実証した。4週間後、TEMPOはC57BL/6JマウスにおけるL-NAMEおよび塩によるスーパーオキシド量の増加、平均血圧およびp-NCC発現を減衰させた。これらの結果は、酸化ストレスとpSPAKが一酸化窒素とNCCの相互作用に関与していることを示している。
しかし、我々の研究では、血清ナトリウム・バランスを測定しなかった。血液量の減少は、塩抵抗性群の尿中ナトリウム排泄量の増加と関連していることが観察されたが、塩感受性群ではナトリウム保持がある。過度のナトリウム喪失は何処にあるのか、まだ不明か？ガイトン仮説は、塩の取り扱いの全てのメカニズムがナトリウムの摂取と並行してナトリウム排泄を維持するように調整されていると言う前提に基づいている(つまり、一定の塩のバランスを達成する)。しかし、最近、健康な人は高張食塩水の注入後にかなりの割合のナトリウムを浸透圧で不活化できることが報告されている。Lafferによると最近の観察はこの従来の知識の疑問を呈している。ナトリウムは皮膚や筋肉などの特定の組織に高浸透圧濃度で(または少なくとも等浸透圧水なしで)貯蔵され、細胞外空間とは異なる挙動を示す。したがって、この浸透圧的に不活性なナトリウム貯蔵は、塩摂取量の変化に続く量と血圧を緩衝するメカニズムとして機能する可能性がある。皮膚のナトリウムは、以前は塩感受性で知られていた高齢者でより高いようである。Titzeらは透析中の皮膚ナトリウムの変化が緩衝システムとしての役割をサポートすることを示した。加齢による皮膚のナトリウム貯蔵量の増加は、血圧の上昇と標的臓器の損傷に関連している。可能性のあるメカニズムには、潜在的にリンパ管新生を介して老化の皮膚ナトリウムを決定し、ナトリウムの流出を促進するVEGF-Cが関与している。
このCOVID-19パンデミックの時代には、以前よりも血管機能障害が多く見られる。COVID-19患者の死後検査では、ウイルス様粒子が内皮細胞と近位尿細管上皮細胞に存在することが明らかになり、これは塩感受性を発症する可能性が高いことを示している。COVID-19ウイルスはサイトカイン・ストームを誘発し、血管内皮細胞と腎臓尿細管を損傷する。COVID-19の生存者の間で新たに診断された高血圧に関する調査はないが、内皮の損傷は数ヶ月間続き、生存者が高塩食を摂取すると、塩感受性高血圧を発症する可能性がある。医療提供者は塩摂取量を減らし、血圧に注意を払うように細心の注意を払う必要がある。
結論として、一酸化窒素活性の軽度の障害は、塩誘発性高血圧の開始と維持を媒介する塩負荷に対する血管抵抗と血液量応答の重要な決定要因である可能性がある。確かに、塩感受性高血圧の文脈における高塩摂取量の影響の根底にある病態生理学を理解するには、さらに多くの研究が必要である。
