レビュー論文
塩感受性と臨床診療におけるその意味
Salt Sensitivity and Its Implication in Clinical Practice
By Sundeep Mishra, Shahu Ingole, Rishi Jain
Indian Heart Journal 2018;70:556-564 2018.08
要約
高血圧症は複雑な多因子性疾患であり、脳卒中、心不全、虚血性心疾患、腎機能障害の最も重要な修正可能な危険因子の1つと見なされている。過去1世紀にわたって、塩とその高血圧症および心血管死亡率との関係は科学的な精査の対象となってきた。現在、塩の血圧上昇効果に対する感受性は個人によって異なるというコンセンサスがあり、この感受性は塩感受性と呼ばれている。幾つかの腎臓および腎臓外のメカニズムが役割を果たすと考えられている。レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の鈍化した活動、副腎Rac1-MR-Sgk1-NCC/上皮性Na+チャネル経路、腎臓SNS-GR-WNK4-NCC経路、膜イオン輸送の欠陥、炎症およびNa+/Ca2+交換の異常、これらは全て塩感受性高血圧症の病態生理学的根拠として関係している。塩摂取量制限は間違いなく有益であるが、最近の観察では、アジルサルタンによる治療は腎近位尿細管のNa+/H+交換を選択的に減らすことによって塩感受性を改善する可能性があることが示唆されている。これは人間の塩感受性表現型を認識し、治療的に対処することの将来の潜在的な利点を促進する。
1．はじめに
高血圧は脳卒中、心不全、虚血性心疾患、腎機能障害の最も重要な修正可能な危険因子の1つであるとされている。医学分野で過去50年間の重要な成果の1つである。降圧治療の注目すべき進展により、高血圧患者の大多数で血圧制御が改善された。それにもかかわらず、継続的な研究にもかかわらず、高血圧症は引き続き主要な公衆衛生問題である。さらに、治療の進歩にもかかわらず、管理されていない高血圧症の負担も劇的に増加している。このパラドックスの理由の1つは、高血圧症が様々な病態生理学的メカニズムを伴う多因子性疾患であるということである。この包括的なレビューは、この増大する負担の原因の1つである塩感受性を理解し、これに対処するために必要な戦略をより良く理解するために実施した。本レビューはまた、塩感受性の複雑な病態生理学的メカニズムを解明することが期待される。
2．食事からの塩
ナトリウム濃度の綿密な生理学的調節は、体内の様々な生理学的機能の最適な効率にとって非常に重要である。食事からの塩、すなわち塩化ナトリウムは細胞外液量と血清浸透圧を維持するために不可欠である。ナトリウムの血漿濃度の変化は、血漿浸透圧、酸塩基バランス、血漿量、間質液量、細胞の電気的活動に直接悪影響を与える可能性がある。正常な人間は尿と汗のナトリウム損失を著しく減少させることによってナトリウムを保存することにより、ナトリウム摂取量が極端に少ないという悪影響を持続することができる。一方、急性または慢性の塩負荷の場合、体は体積恒常性または血圧に大きな変化を起こすことなく、非常に大きな塩負荷を素早く排泄できる。
2．1．食事からの塩と一般的な信念
食事に含まれる塩が多すぎると血圧が上昇するという共通の信念がある。しかし、この信念に反して、高塩食の全ての人が高血圧症を発症するわけではない。塩摂取量に対する感受性が異なるため、食事中のナトリウムが血圧に及ぼす影響は人によって異なる。したがって、塩摂取量に敏感な人は塩に耐性のある人よりも高血圧症を発症する可能性が高くなる。
2．2．食事からの塩と高血圧症の論争
過去1世紀にわたって塩は高血圧症と心血管疾患死亡率に関する集中的な科学的研究の対象となってきた。食事療法の塩と高血圧症の関連は何十年もの間、論争が続いている分野である。大規模コホ－ト(n=10,079の標準化された世界的な疫学研究であるインターソルト研究では、24時間尿中ナトリウム排泄量と血圧との間に有意な関係はみられなかった。現在の平均摂取量の1/3まで減塩では高血圧患者で平均4/2.5 mmHg、正常血圧者では2/1 mmHg減少する。しかし、データの外挿であるこの再分析には独自の制限がある。事実は塩の血圧上昇効果に対する感受性は個人によって異なる。人口全体の血圧はナトリウム摂取量の変化によってわずかな影響しか受けないが、一部の個人は急性または慢性の塩の枯渇または補充に反応する。大きな血圧変化を示し、「塩感受性」と呼ばれる。ワインバーガーらは、塩に敏感な被験者は耐塩性の被験者よりも収縮期血圧(p<0.001)および拡張期血圧(p<0.001)が経時的に有意に大きく増加することを示した。
3．塩感受性とは何で、負荷はどれくらいか？
血圧の塩感受性は齧歯動物や人間を含むほ乳動物に存在する生理学的特性として定義され、それによって人口の一部のメンバーの血圧は塩摂取量の変化と並行して変化を示す。多くの人では塩摂取量が増えると過剰な量が腎臓や汗を介して排泄される。しかし、このメカニズムに欠陥があり、増加した塩が保持され、高血圧として現われる人もいる。食事中の塩摂取量の変化に対する血圧反応には個人差があり、これは塩感受性に起因すると考えられる。全体として塩感受性は主要な公衆衛生上の問題であるように思われ、高血圧患者で51％、正常血圧者で26％の発生率が推定されている。
4．塩感受性と素因となる要因
過剰な塩摂取量と高い塩感受性は本態性高血圧症の素因の主要な危険因子の1つである。しかし、塩摂取量の変化に対する血圧反応は均一ではない。様々な生理学的、人口統計学的、遺伝的、さらには環境的特徴が塩感受性集団と塩抵抗性集団を区別する。塩感受性は遺伝的要因、人種/民族、年齢、性別、肥満度指数、および食事によって決定されるようである。関連する併存疾患、例えば、高血圧症、糖尿病、慢性腎臓疾患、メタボリック・シンドロームも重要な役割を果たす。塩感受性は高齢者、アフリカ系アメリカ人、および血圧やその他の併存疾患のレベルが高い人に特によく見られる。
幾つかの研究は塩に敏感な集団のサブグループを特定した。黒人種の人口はベースライン血圧とは無関係に、白人よりも塩摂取量の変化に対して高い血圧応答を示す。同様に、データは、高齢者および高血圧患者は若年成人および正常血圧者よりも塩摂取量変化に対する血圧応答が大きいことを示唆している。さらに、ワインバーガーらは塩枯渇に対する正常血圧者と高血圧者の両方の血圧応答が、加齢に伴って有意に増加し、30歳を超える患者の応答が高くなることを観察した。彼等は、塩感受性がその後の加齢に伴う血圧上昇の予測因子であると結論付けた。この研究の別の発見は、高血圧患者は正常血圧者よりも塩感受性が高いと言うことであった。これはその後の多くの研究で確認されている。
多の塩感受性サブグループは女性と肥満者であるが、これらの関連性の証拠はそれほど強くない。研究によると、肥満は交感神経活動と塩感受性を高めることが示されている。さらに、肥満のアジア人は、肥満の白人と比較して高血圧症を発症する傾向が高い可能性がある。食事療法も塩感受性に起因するとされている。食事からの塩摂取量に対する血圧反応はDASH(高血圧予防)食と比較して、低カリウム摂取量の設定および質の悪い食事の設定でより大きいことが分った。
5．塩感受性の遺伝学
塩感受性の民族的差異のメカニズムの1つはアジア人集団の遺伝的素因である可能性がある。アンジオテンシノーゲン遺伝子、α-アデュシン遺伝子、アルドステロン合成酵素遺伝子プロモーター、Gタンパク質のβ-3サブユニットなどの塩感受性高血圧の候補遺伝子多型の遺伝子頻度は、白人よりも日本人集団で有意に高いことが分った。これはおそらく塩に敏感な高血圧症頻度の大きな異人種間の違いを説明している。
個人レベルでは、脆弱な人々を特定することは重要であるが、表現型の研究では、塩に敏感な人と塩に強い人を区別することは困難であった。したがって、研究は塩感受性に関与する可能性のある遺伝子を特定することに焦点を当てている。腎臓のナトリウム再吸収に直接影響する幾つかの単一遺伝子変異は高血圧症を引き起こす可能性があるが、そのような変異はごく少数の個人で観察されている。
以下専門的であるため省略。
6．塩感受性と塩抵抗性を区別する方法
人間では特性の正規分布がある。しかし、塩摂取量に起因する血圧変化の任意の大きさを使用して塩に敏感なグループと塩に強いグループに区別している。人間の塩に敏感な人の血圧を測定するための証拠に基づく方法はないが、コンセンサス減塩食と高塩食のプロトコールを順次使用して、人を塩感受性と塩抵抗性として特定する。推奨される方法の1つは、4日間の減塩食(１日当たり約230 mgナトリウムまたは600 mgの塩)を与え、続いて4日間の高塩食(１日当たり約4.6 gのナトリウムまたは12 gの塩)を与える。高塩食期間の終わりに血圧がベースラインから少なくとも5％増加した場合、その人は塩感受性であるとラベル付けすることができる。
塩感受性と塩抵抗性を定義するために、ワインバーガーらは利尿薬治療とともに減塩してナトリウム量を減らした後、急性の生理食塩水を静脈内投与する技術を採用する。ナトリウム量および体液量減少後に、平均動脈血圧が10 mmHg以上低下した被験者は塩感受性であると見なされ、低下が5 mmHg以下の被験者は塩抵抗性であると見なされた。
７．なぜ塩感受性が重要なのか？
全ての高血圧症が塩感受性であるわけではなく、すべての塩感受性者が高血圧症であるわけではないが、利用可能な証拠は、正常血圧の塩感受性者でさえ心血管危険率が高く、生存率が低いことを示唆している。さらに、塩感受性は単なる高血圧症によってもたらされる有害な予後を超えて、心血管疾患の独立した危険因子である。心血管危険率因子としての塩感受性の独立した役割のより決定的な証拠はワインバーガーらによって提供された。長期間の27年間の追跡調査で、この研究は、塩感受性が1.73の死亡危険率比の増加と関連しており、正常血圧の塩感受性の被験者は高血圧患者と同様の累積死亡率を示したことを明らかにした。したがって、血圧上昇とは無関係に塩感受性と死亡率の間に関連性の独自の証拠が存在することが確立された。
ワインバーガーらは別の10年間の追跡調査で塩抵抗性の被験者よりも塩感受性者の方が年齢とともに血圧が有意に大きく増加したことを観察した。塩感受性者は人生の後の段階で加齢に伴う高血圧症を発症する危険率が高くなる可能性がある。これは高血圧症の将来の発症危険率があるため、現在、正常血圧である塩感受性者に明確な臨床医意味を持っている。したがって、前向きな点として、その後の加齢に伴う血圧上昇、ひいては高血圧症の将来の発症を予防または遅延させ、それによって塩感受性者の心血管疾患および死亡危険率を低減することが考えられる。
研究者による様々な観察により、血圧の夜間低下が鈍化した「ノンディッパー」高血圧患者は心血管疾患の独立した予後指標である血圧の概日リズムに塩感受性と障害を示す可能性が高いことが明らかになった。研究はまた、塩感受性患者は塩感受性でない高血圧患者と比較して心血管疾患だけでなく腎疾患にもなりやすいことを明らかにした。致命的および非致命的の両方の総心血管疾患は塩抵抗性のコホ－トと比較して、塩感受性の日本人高血圧患者で一般的に2倍であることが分った。また、最適な用量で3つ以上の降圧剤を使用しているにもかかわらず、血圧が目標を上回っていると定義される抵抗性高血圧患者の多くが塩感受性であることが分った。研究者達はまた、塩感受性の増加とメタボリック・シンドロームや心血管疾患につながるインスリン抵抗性との間に強い関係があることを示唆している。この関係は、南アジアのインド人集団における心血管疾患の流行の主な原因である可能性がある。しかし、塩感受性と心血管疾患およびインスリン抵抗性との間のこの強い関連性は十分な注目を集めていない。これは、世界の心血管疾患症例の薬理学60％が存在し、塩摂取量が大規模な人口の中で最も多いインドに特に関連する可能性がある。これとは別に、塩感受性は末端器官の損傷；左心室肥大およびタンパク尿の発症危険率の増加にも起因している。これらの結果は、塩感受性が古典的な心血管危険率因子とは独立した予後因子であることを裏付けている。
したがって、これらの利用可能な証拠は死亡危険率の増加の原因となる要因への洞察を提供する。年齢、性別、肥満度指数、血圧パラメーターなどの長い間認識されている危険因子とは別に、塩感受性は正常血圧および高血圧の被験者の死亡率の増加に対する重要なサイレント要因として浮上している。
８．塩感受性のメカニズム
塩感受性高血圧齧歯動物でこれまでに検出されたほとんどの遺伝的異常は、主な原因メカニズムとしてナトリウム利尿の調節不良を伴う腎病理に関係している。しかし、遺伝子調査の最新技術を利用した最近の証拠により、皮膚のナトリウム貯蔵、局所血流の調節、血管内皮機能障害、先天性免疫などの新しい原因メカニズムが明らかにされた。アメリカ心臓協会の科学的声明は、複数のメカニズムが強調されている。通常、心血管システムの塩負荷への適応を調節するものは、塩感受性が損なわれている必要があり、多因子の原因を示している。
以下専門的であるため省略。
８．１．レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系経路
８．２．局所腎レニンーアンジオテンシン系 メカニズム
８．２．１．副腎RAC1-MRおよび腎SNS-GRメカニズム
８．３．欠陥のある心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)応答
８．４．ナトリウムと神経系の相互作用
８．５．塩感受性は免疫系の障害か？
８．６．異常なアディポネクチン応答またはその多型
８．７．イオン輸送
８．８．高インシュリン血症
８．９．塩感受性と血管内皮機能障害
８．１０．塩嗜好、正常高値血圧および交感神経バランス
９．塩感受性：それにもかかわらず、について何をすべきか？
９．１．食事変更の可能な役割
９．２．塩感受性に効果があることが証明されている降圧剤
９．２．１．アジルサルタンと塩感受性
１０．要約
継続的な研究にもかかわらず、高血圧症は引き続き主要な公衆衛生問題であり、高血圧症の世界的な負担は日々高まっている。過去1世紀にわたって塩は高血圧症と心血管の死亡率に関連する集中的な科学的研究の対象となってきた。神経ホルモンおよび血行力学的反応により、人体は極端な塩摂取量に適応する比類のない能力を持っている。現在、塩の血圧上昇効果に対する塩感受性は個人によって異なるというコンセンサスがある。人口全体の血圧は塩摂取量の変化によってわずかに影響を受けるだけであるが、急性または慢性の塩枯渇または補充に反応する一部の個人は、大きな血圧変化を示し、「塩感受性」と呼ばれる。塩感受性は遺伝的要因、人種/民族、年齢、性別、肥満度指数、関連する併存疾患および食事である強力な決定要因を伴う多因子存在物である様に思われる。塩感受性は単なる高血圧症によって与えられるものを超えて、心血管疾患と死亡率の独立した危険因子である。様々なメカニズム、レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の鈍化した活動、副腎Rac1-MR-Sgk1-NCC/ENaC経路、腎臓SNS-GR-WNK4-NCC経路、ANP発現の欠損、一次圧受容器機能不全、炎症、異常なアディポネクチン反応またはその多型、膜イオンの欠損Na+/Ca2+交換の輸送と異常は塩感受性高血圧症の病態生理学的根拠として関係している。個々の文化、習慣、人口のニーズに合わせてカスタマイズされた低塩の教育的介入と、標準的な高血圧症投薬管理により、標準的なケアのみよりも大幅な血圧低下がもたらされると仮定されている。特定のARBであるアジルサルタンによる治療は、腎近位尿細管のNa+/H+交換を選択的に減少させることにより塩感受性を改善する可能性があるという最近の観察は、ヒトの塩感受性表現型を認識して治療的に対処することの将来の潜在的利益を促進する。血圧低下への複数の成功したアプローチを含む統合されたアプローチは、塩感受性のある患者の高血圧管理に最適なオプションを提供する。
