レビュー論文
塩感受性：原因、結果、および最近の進歩
Salt Sensitivity: Causes, Consequences, and Recent Advances
By Matthew A. Bailey, Neeraj Dhaun
Hypertension 2024:81;00-00 2023.09.18
要約
塩(塩化ナトリウム)は、生理機能を維持するたに必要な必須栄養素である。しかし、ほとんどの人にとって毎日の塩摂取量は生理学的必要量をはるかに超えており、習慣的に推奨上限値を超えている。塩の過剰摂取量は血圧の上昇を引き起こし、心血管疾患の罹患率や死亡率を高める。実際、過剰な塩摂取量は、世界中で年間約500万人の死亡の原因であると推定されている。それ以外は健康な人の約3分の1(および高血圧の人では50％以上)では、塩摂取量が血圧上昇に及ぼす影響が誇張されている。このような人々は塩感受性として分類され、血圧の塩感受性は心血管疾患と死亡の独立した危険因子であると考えられている。塩感受性の有病率は男性よりも女性の方が高く、どちらも年齢とともに増加する。この物語的なレビューでは、塩感受性の基本的な概念と、塩感受性を引き起こす基礎となるエフェクター・システムについて考察する。また、高塩摂取量に対する血圧反応を決定する新しい修飾因子を明らかにしている前臨床および臨床研究の最近の最新情報も考慮する。
ほとんどの人にとって、1日の塩(塩化ナトリウム)摂取量は習慣的に推奨制限値を超えている。これは、性別、年齢(子供を含む)、民族、社会経済的地位に関係なく、世界的に当てはまる。悪影響は長い間認識されてきた。紀元前200年頃に書かれた黄帝の内径素文には「大量の塩を摂取すると脈がこわばり硬くなる。」と警告されている。高塩摂取量の悪影響は臨床試験によって裏付けられており、血圧が最もよく証明されている。塩摂取量を推奨上限値に向けて減らすことは、多くの国にとって依然として重要な公衆衛生目標である。血圧低下の大きさは個人によって異なるが、心血管リスクはmmHgごとに低下するため、国民の健康は向上する。補完的な正確な戦略は、食事による減塩から最も利益を得る個人、つまり塩感受性の個人を特定することである。このレビューでは、塩感受性の概念と健康に対するその重要性を形作った重要な研究に焦点を当てる。原因となる生態学的経路と主要な修飾因子に焦点を当てた見解を提供する。そして塩感受性に関する知識を人間の健康を改善するためにどのように活用できるかを考えてみよう。
塩摂取量と血圧：簡単な歴史
1094年に発表された研究では、無塩のパン、肉、ブイヨンの食事療法が高血圧症の男性6名と女性2名の血圧を低下させることが示された。研究者達は、血圧は塩摂取量に直接関係しており、塩素の保持が原因であると結論付けた。なぜなら、ナトリウムはまだ実験室で測定できなかったからである。洞察力に富んだ観察は、患者は「自分の生体の塩素飽和度に順応」できるか、そうでない、つまり「恒常的高血圧によって塩素飽和が明らかになる」かのどちらかであると言うことであった。ケンプナーの厳格なライス－フルーツ・ダイエットを用いた1940年代の研究でも、塩制限に対する反応の違いが指摘されている。「6人の患者のうち2人の血圧は本質的に正常なレベルまで低下し、20 gの塩化ナトリウムを追加するとすぐに治療前の値まで再び上昇した。」これらの初期の研究で、塩感受性と塩抵抗性の概念が生まれた。
ダールとラブは、血圧測定と塩摂取量の定性的評価との間に初めての大規模な関連性(n=873)を示し、高血圧(血圧が140/90 mmHg以上)は自己申告している人でより頻繁に発生することに注目した。これは、血圧が塩感受性または塩抵抗性のいずれかであるラット・モデルの選択的育種による開発を促進した。ダール塩感受性ラットは、高塩摂取量が高血圧や臓器障害を引き起こす遺伝的および生理学的メカニズムに関する研究の基礎となっている。塩に感受性のある齧歯動物とその塩抵抗性のある対照との間の塩摂取量の増加に対する血圧の反応は、多くの場合非常に大きく、著しく異なる。これは、応答が連続変数である人間の状態を正確に反映していない。それにもかかわらず、ヒトの表現型を二値的に見るための便利な研究ツールであり、塩感受性または塩抵抗性として個人を分類することができる。
塩抵抗性の測定と発現率
研究者は塩感受性を特定するために主に2つのアプローチのうち1つを使用し、既知の低塩分または高塩分の食事を数日間摂取するか、利尿薬や生理食塩水を介して血管内容積を急速に収縮/拡張する。個人の平均動脈血圧が測定され、2つの介入段階間の任意の閾値の差(絶対値または％変化)が塩感受性または塩抵抗性を定義するため二適用される。このような研究では、一貫して健康な人間の約30％が塩感受性と分類されている。高圧レベルは一部の民族では高くなる可能性がある。閉経状態に関係なく、女性でより一般的である。有病率は年齢とともに増加する。また、腎臓や血管の機能を損なう併存疾患(糖尿病、高血圧、腎疾患など)がある場合に増加する。これらのアプローチは、いくつかの制限がある。これらはリソースを大量に消費し、主に研究環境でのみ適用される。コンセンサス･プロトコルが不足している。迅速な血管内操作が塩感受性の生物学を捉えているかどうかは不明である。食事プロトコルには、食事の塩含有量、曝露の順序と期間、食事間のその後の休薬期間に関する標準化の欠如もある。高塩摂取量による血圧上昇効果はメカニズム的には同じである。さらに、使用された低塩摂取量は、研究環境以外では現実的には達成不可能であり、ほとんどの正常血圧および高血圧の人に推奨される実際の食事よりも大幅に低い。標準化され、証拠が示されたカテゴリの閾値が存在しないことには問題がある。図1(省略)は高血圧患者19人の分類を示している。血圧は、約0.6 g/dの塩摂取量を6日間行った後、および約14 g/dの塩摂取量を6日間行った後に測定され、カテゴリ閾値は平均血圧の10％以上の増加であった。グループ毎に平均血圧反応は明らかに発散しており、塩感受性グループでは約18％、塩抵抗性グループでは約4％増加する。しかし、両方のグループにわたる反応の広がりを考慮すると、10％の閾値が中核となる生物学的差異を区別している可能性はどのくらいであろうか？塩感受性の患者Aは、塩感受性の患者Bまたは塩抵抗性の患者Cと生物学的により一致しているか？
塩感受性：心血管疾患のアウトカムにとって何を意味するか？
塩感受性のメカニズム：エフェクター・システムと変更因子
腎不全
血管機能不全
塩感受性の統一メカニズム？
塩感受性の調整剤における最近の進歩
細胞外カリウム
グルココルチコイド
腸内細菌
免疫細胞
以上の章と節は省略。
結論
我々は塩感受性血圧を独立した心血管危険因子として理解するための基礎根拠を特定することを目指してきた。3つのことが明らかである。(1) 塩感受性は再現可能な生理学的表現型であり、塩摂取量または血管内容量の極端な変化を使用して研究環境で定義できる。(2) このように定義されたように、健康で正常血圧の人の大部分は(そして腎臓病などの基礎疾患を持っている人の大部分は)塩感受性血圧を持っている。(3) 食事による塩の過剰摂取と言う環境問題が継続的に存在しており、１日当たり8～10 gの摂取が日常的となっている。塩摂取量が多いと、一部の人には他の人よりも大きな被害が生じる。塩感受性が血圧などの他の危険因子とは無関係に心血管リスクを増加させるかどうかは、あまり確実ではない。2つの臨床研究がこれを示唆しているが、どちらも参加者が長期の追跡期間中に経験した血圧負荷を評価するように設計されていない。気圧性外傷は塩過剰摂取による組織損傷の唯一の原因ではない可能性がある。動物研究では、塩の摂取量が多いと、代謝、免疫、認知などの多くの機能が損なわれる可能性があることが示されている。これらの研究は、血圧を超える高塩摂取量による潜在的な健康への悪影響について、ヒトを対象としたさらなる研究を促進するはずである。臨床研究は、塩感受性血圧を評価するための標準化された定義とプロトコルがないために妨げられている。さらに問題なのは、塩感受性を臨床研究センターから実際の医療に取り入れるための信頼性が高く経済的な代替バイオマーカーが存在しないことである。これは起こるかもしれない：抹消血および大量の生体液における塩感受性のRNAの特徴は、栄養療法を最も効果のあるものにターゲットを絞ることにより、への道を開く可能性がある。
