レビュー論文
塩感受性高血圧の病態生理学と遺伝学
Pathophysiology and Genetics of Salt-Sensitivity Hypertension
By Dina Maaliki, Maha M. Itani and Hana A. Itani
Front Physiol 2022;13:1-30 13 September 2022
高血圧のほとんどは原発性であり、塩摂取量などの修正可能な危険因子と大きく関連している。塩摂取量を少しでも減らすと、すべての年齢層で血圧が下がるという証拠がある。この点に関して、ACC/AHA(American College of Cardiology/American Heart Association)は、高血圧の状態に関係なく塩感受性を示す一連の異なる個人について説明した。データによると、塩感受性は心血管イベントと死亡の独立した危険因子であることが示されている。しかし、広範な研究にもかかわらず、塩感受性高血圧の原因は依然として不明であり、その多因子病因、複雑な遺伝的影響、および診断ツールの不在によって大きな課題が生じている。これまでに、塩感受性高血圧の病因におけるレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系、交感神経系、免疫系の重要な役割が研究されてきた。このレビューの最初の部分では、塩感受性高血圧おいて上記の深刻な睡眠障害を引き起こしがどのように異常に調節されるかに焦点を当てる。我々はこれに従い、ヒトの塩感受性に関連する、および／または塩感受性の素因を高めるシステムの遺伝的変異に重点を置く。
１．はじめに
1.1 CVDの世界的な負担：高血圧の寄与
心血管疾患(CVD)による世界的な負担は公衆衛生上の主要な問題であり、世界中の社会経済発展を損ない、年間1,790万人が死亡している(世界保健機関、2021年)。CVDの最も重要な危険因子の1つは高血圧であることはよく知られている。高血圧またはサイレントキラーは世界中で10億人以上に影響を与えている。高血圧の主な症状は末端臓器損傷であり、このため高血圧は、脳卒中、心不全、心筋梗塞、腎臓損傷による死亡の主な原因となっている。より厳格な血圧目標を設定し、ステージ1の高血圧を130/80 mmHg以上の持続的な血圧として再定義した。この下限カットオフは、血圧と心血管疾患リスクとの重要な関連性を実証した大規模な観察研究と、ステージ1の高血圧患者における薬物療法の重要な利点を明らかにしたランダム化比較試験によって裏付けられている。
1.2 塩感受性の定義：食事によるナトリウム摂取量に対する血圧の不均一性
過剰な塩摂取量は高血圧による疾患負担の約半分の原因であると報告されている。しかし、塩摂取量に対する血圧の反応は個人によって均一ではない。これに関して、ACC/AHAは「塩感受性」を示す個人のカテゴリーを特定した。ACC/AHAによって定義されているように、塩感受性は「齧歯動物および人間を含む他の哺乳類に存在する生理的形質であり、その集団の一部のメンバーの血圧は塩摂取量の変化と並行して変化する。」これらの患者では、塩抵抗性のある患者と比較して、急性の塩摂取量により血圧の大幅な上昇が引き起こされ、塩欠乏により血圧の大幅な低下が引き起こされる。
1.3 塩感受性高血圧の発生率と素因となる危険因子
最近の発見は、塩摂取量を減らすと血圧が下がり、心血管リスクが減少することを示している。塩感受性は高血圧者のほぼ50％、正常血圧者の25％に影響を与えており、血圧上昇とは独立してCVDと死亡率の重要な危険因子である。このため、世界保健機関は現在、成人の塩摂取量を5 g/d(ナトリウム2 g/d)未満に減らすことを推奨している。
塩感受性には、遺伝的背景、黒人人種、年齢、性別、BMI、HTN、糖尿病、メタボリック・シンドロームなどの併存疾患など、多くの要因が関与している。例えば、塩感受性は女性や肥満の人に良く見られるようである。
1.4 塩感受性：臨床評価
現在、塩感受性を診断するための標準化された方法はない。塩感受性の個人を正確に特定できないと、塩感受性研究における人口動態、臨床的関連性、治療戦略の決定の進歩が大きく妨げられる。子のセクションでは、塩感受性の人を分類するために現在使用されている主な実験的アプローチについて説明する。
ACC/AHAによれば、塩感受性を診断する方法は、「入院患者」と「外来患者」の急性プロトコルに分けられる。「外来食事プロトコル」の実施には約2週間お要する。これには、1週間の厳格な減塩食とそれに続く2週間目の高塩食が含まれる。次に、血圧の変化は食事によるナトリウム摂取量の変化にマッピングされる。一方、「入院患者食事プロトコル」は3日間を要し、初日に静脈内生理食塩水負荷による細胞外体積の急速な拡大と、フロセミドとの併用で、それに続く低ナトリウム食の組み合わせによるナトリウム体積の減少で構成される。現在、ACC/AHAは、一方のプロトコルの優位性を示す証拠は決定的ではないと述べ、一方の方法を他方より推奨していない。しかし、主に再現性が高く、心血管リスクを予測する能力がより強力であるため、外来患者法は研究者の間で好まれているようである。
塩感受性の診断における重要な課題は、個人を分類するための正確なカットオフ・ポイントを決定することである。現在、最も合意されているカットオフ・ポイントは、正常血圧の塩感受性の人の塩摂取量の変化に応じて、平均動脈血圧の血圧測定値が少なくとも3～5 mmHg変化することと、高血圧の塩感受性の人では平均動脈血圧が少なくとも8～10 mmHg変化する。5～9 mmHgの間の平均動脈血圧の変化という不確定なカテゴリーは、より区別しやすくするために使用される。外来血圧測定の場合、好ましいカットオフは、24時間にわたる平均動脈血圧の少なくとも5％の変かである。塩感受性高血圧の測定を図1に示す。
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図1 血圧の塩感受性の測定。塩感受性を診断するために推奨される方法は、血圧測定を伴う1週間の高塩食段階とそれに続く1週間の低塩食段階にさらされることである。血圧上昇が3～5 mmHg以上である場合、その個人は正常血圧の塩感受性であると考えられる。血圧変化が3～5 mmHg未満の場合、その固体は塩抵抗性があると見なされる。血圧変化が8～10 mmHg以上である場合、その個人は塩感受性高血圧として分類される。
最後に、食事によるナトリウム摂取量の評価は想起バイアスの影響を受けるため、研究者が体内の手段でナトリウム摂取量を確認することが重要である。この点に関して、数回の24時間尿収集によるナトリウム摂取量の検証が最も重要なアプローチである。ナトリウム摂取量を推定する他の手段には、スポット尿測定などがある。この方法は、24時間尿収集の不便さや実行不可能性を解消するが、かなりばらつきが生じる。
2 塩感受性高血圧の発症機序
2.1 塩感受性高血圧におけるレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の機能不全
2.2 塩感受性高血圧におけるアルドステロン依存性およびアルドステロン非依存性のミネラロコルチコイド受容体シグナル伝達
2.3 塩感受性高血圧における交感神経系の機能不全
2.4 塩感受性高血圧の体積負荷理論：塩感受性高血圧の腎臓のメカニズム
2.5 塩感受性高血圧の血管機能障害理論
2.6 塩感受性高血圧の免疫系メカニズム
2.6.1 塩感受性高血圧における免疫学的記憶
2.6.2 塩感受性高血圧におけるインフラマソームの活性化
2.6.3 塩感受性高血圧における骨随由来抑制細胞
2.6.4 腸内微生物叢と塩感受性高血圧
2.7 CKDと塩感受性高血圧
３ 塩感受性高血圧の性差
４ 塩感受性高血圧の動物モデル
５ 塩感受性高血圧の治療
６ 塩感受性高血圧の遺伝的背景
6.1 腎臓のナトリウム輸送の増加に関連する遺伝子
6.1.1 レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の遺伝子
6.1.2 遺伝子関連のミネラロコルチコイドとアルドステロン
6.1.3 腎臓のイオン輸送に関連する遺伝子
6.1.4 心房ナトリウム利尿ペプチド
6.1.5 Klotho遺伝子
6.2 血管反応性の増加に関連する遺伝子
6.2.1 溶質キャリアファミリー24メンバー3
6.2.2 溶質キャリアファミリー8メンバー1
6.2.3 エンドセリン受容体B型遺伝子
6.2.3 塩化物電位依存性チャネル6
6.3 免疫と炎症に関連する遺伝子
７ 塩感受性高血圧における遺伝子間相互作用
８ 塩感受性高血圧の薬理ゲノミクス
以上の章と節は省略。
９ 将来の展望
前述したように、塩感受性は心血管イベントと死亡率の独立した危険因子である。したがって、本質的な高血圧とは別に、塩感受性の個人の症状として対処することが重要である。適切な診断ツールと発生率に関する文書の欠如により、塩感受性の根底にある病理学的メカニズムの理解の進歩が妨げられた。さらに、ゲノム制御の複雑さと高血圧の多様性は、塩感受性高血圧の遺伝学と降圧薬に対する異常な反応の薬理遺伝学の理解における進歩の遅れの一因となっている。最も差し迫った問題の1つは、塩感受性を特定するための標準化された診断方法を開発することである。塩感受性高血圧を識別できるバイオマーカーが発見されれば、研究者は集団全体の遺伝学調査を実施し、表現型の特徴を予後および遺伝子変異体のクラスターと関連付けることができるようになる。動物では、ナトリウム利尿を調節し、塩感受性高血圧を生成または予防する遺伝子のノックアウトを伴うトランスジェニック研究は、より適切に固体化するための新しい治療標的を検出するために必要な、推定上の原因遺伝子または防御遺伝子の役割に関する最も強力な証拠の一部を提供する可能性さえある。これは、患者の治療と疾患管理をより個別化するために新しい治療標的を検出するために必要である。
塩感受性の病因における重要な要素としての免疫学的記憶の認識は、高血圧刺激が本質的に反復的であるため、重要な臨床的意義を有する。例えば、精神的なストレスや食生活の乱れが繰り返されることは、日常生活の典型的な現象である。これは、妊娠中の短期間の高血圧が妊娠期間のかなり後に心血管イベントのリスクを高める子癇前症などの他の病気にも関係している可能性がある。そのために、改善すべき重要な領域は、塩感受性高血圧における記憶のメディエーターよしてのネオアンチゲンの同定である。この概念は以前にも腫瘍学で検討されてきた。TCRシークエンシングのような革命的な進歩により、TCRレパートリーの重要な記述とT細胞集団の多様性の特徴付けが可能になった。TCRの多様性を調査するその他の方法には、TCRスペクトラタイピングなどがある。これらの技術を組み合わせることで、T細胞のクローン性のタイプ、転写物長さの頻度、主要なTCR転写物長の存在、非ガウス分布の検出に関する重要な情報が研究者に提供され、これにより、高血圧の発生を促進するT細胞サブタイプとネオアンチゲンの正確な特性評価が可能になる。
Troetらによるエレガントな研究は、AngⅡへの曝露による腎臓のCD8+細胞のVβ3、8.1および17ファミリーにおける優勢なTCR転写物の長さを実証した。腎臓のCD8+TCRのディープシーケンシングにより、コントロール・マウスに共有されていない配列が同定されたが、脾臓および腸間膜の血管系から得られたCD8+TCRの場合はそうではなかった。実際、脾臓および腸間膜血管系におけるTCR転写物の長さは正常に分布しており、偽処置マウスと変わらなかった。これは、これらの器官におけるクローン増殖の欠如を示している。総合すると、選択されたTCRVβファミリー転写物長が偏りながらも、AngⅡ治療マウスが共有するTCR配列が腎臓のみに存在することは、腎臓が高血圧における免疫細胞の活性化とネオアンチゲン形成の主要な部位であるという見解を強力に裏付ける。さらに、高血圧マウス間で腎臓のCD8+T細胞に共有されるクローンの頻度は低かった。これは、最初に活性化された特定のT細胞クローンが炎症状態を引き起こし、その結果、元のクローンと必ずしも類似しているわけではない他のT細胞クローンのリクルートを引き起こすことを意味する。この観察はネオアンチゲンの性質、および複数のネオアンチゲンが複数のT細胞クローンを活性化する可能性に関する重要な情報も提供する。これらはすべて、エピトープ拡散として知られる現象である高血圧反応に寄与している。したがって、T細胞応答を誘発または阻害する可能性のあるペプチド配列パターンを理解することで、自己抗原またはネオ抗原を標的とするワクチンの開発が可能となる。この目的のために、現在、開発中の高血圧用の重要なワクチンは、AGMG0201アンジオテンシンⅡワクチンであり、これは第1/lla相試験において被験者の間で忍容性が良好であり、ほとんどの参加者で検出可能な抗体力価を示した。機構的には、ワクチンは細胞傷害性免疫反応を引き起こすことなく、自己ペプチド・ホルモンであるアンジオテンシンⅡに対する抗体の産生を刺激する。これまでのところ、このワクチンは動物では有効性を示しているが、人間に対する血圧低下効果はまだ調査されていない。
TCRシーケンスに加えて、単一細胞シーケンスの技術的進歩により、研究者はこれまで分類されていなかった免疫細胞集団の特徴を解析できるようになった。最近の証拠は、単球が分化の有無に係わらず循環して組織に出入りし、これらの細胞が免疫系活性化の主要な調整者であることを示している。この点に関して、最近の研究では、高血圧における骨髄細胞の新たな抗炎性役割が記載されており、高血圧における免疫細胞活性化の複雑さが強調され、「免疫バランス」を達成する際の免疫調節機能の重要性が明らかになった。免疫細胞の活性化における腸内マイクロバイオームの役割が最近認識されている。したがって、今後は、微生物シーケンスや単一細胞シーケンスなどの最新技術が最も重要になる。
重要な疑問は、塩感受性高血圧におけるT細胞の役割から生じている。それは、リンパ器官から循環組織および標的組織へのT細胞の活性化および遊走行動の背後にある原動力は何であろうか？全体として、疾患に対するT細胞の迅速かつ標的を絞った反応は、組織間の制御された動きと、再構築された炎症環境からの多数の方向性の合図や信号を感知する動的能力に依存している。したがって、骨髄内外のT細胞の移動を実証する高度な追跡技術を使用した研究は、高血圧におけるT細胞脱出の主な制御因子として、我々のグループや他の研究者によって研究されている生理活性脂質のセカンドメッセンジャーである。SIP-SIPR1シグナル伝達の阻害剤であるFTY720は、多発性硬化症の治療に承認されている。FTY720は、骨髄からのリンパ球の遊出の阻害を通じて免疫抑制を促進し、塩感受性研究の興味深い標的である。
塩感受性高血圧における器官特異性前駆細胞/幹細胞の役割も、最近の研究の焦点となっている。生理学的には、幹細胞は標準的な臓器の修復と維持に必要であり、幹細胞の障害は複数の疾患で検出されている。これに関して、Hu J.らは、ダール塩感受性ラットの髄質幹細胞欠損が高血圧表現型に寄与していることを特定した。これらの動物の腎髄質への間葉系幹細胞の移植、高血圧の改善、ナトリウム保持量の減少、MCP-1およびIL-1βの髄質濃度、および髄質免疫細胞浸潤、これらはすべて塩感受性高血圧のよく認識されている動物の特徴である。さらに、塩摂取量が多いと、コントロール・ラットでは幹細胞ニッチ因子である線維芽細胞成長因子２、幹細胞マーカーCD133の腎髄質濃度が増加したが、ダール塩感受性ラットでは増加せず、過剰摂取量に対する適応反応が損なわれていることを示している。周知の坑てんかん薬であるバルプロ酸をダール塩感受性ラットの腎髄質に慢性注入すると、幹細胞CD133+細胞集団が増加し、FGF2のタンパク質とmRNAの発現が増加した。バルプロ酸による治療はまた、塩によって誘導される炎症促進因子IL-1βおよびIL-6の増加を軽減し、ナトリウム利尿と排泄を改善した。バルプロ酸はヒストンデアセチラーゼを阻害し、幹細胞の生存と分化に必要ないくつかの遺伝子を調節する。現在、間葉系幹細胞の作用機序は完全に理解されていない。しかし、蓄積された証拠は、幹細胞の重要な抗炎症作用を実証しており、それが幹細胞の降圧機能を説明する可能性がある。この点に関して、MSCの移植は、塩感受性高血圧で活性化されることが知られているNLRP3インフラマソームの塩誘導性活性化とその産物IL-1βを阻害した。MSCはまた、Treg細胞の生成、および塩分中で負に調節される抗炎症性M2細胞へのマクロファージの分極を刺激することも示されている。これらは塩感受性高血圧では負に制御されている。免疫調節に加えて、幹細胞療法は、血管新生、抗アポトーシスおよび酸化経路を促進することによって臓器損傷から保護し、組織修復をサポートする。研究では、間葉系幹細胞がこれらの効果を媒介する可能性のあるメカニズムの1つは、顆粒球コロニー刺激因子、血管内皮増殖因子、幹細胞増殖因子、IL-10、TGF-β、上皮成長因子、IGF-1、およびmRNA/microRNAなどを含むサイトカイニンを含む微小胞/エキソソームなどの細胞外小胞の放出であることが示唆されている。この点において高血圧病理におけるmiRNAの役割に関して最近の進歩が見られた。
重要な例はmiRNA-429で、これは塩誘導性高血圧に対する保護機構として高濃度の塩によって刺激されることが示されている。機構的には、miRNA-429はHIFプロリルヒドロキシラーゼ2のmRNA分解を誘導し、HIF-1αを増加させ、次に腎髄質のHIF-1α調節降圧遺伝子を活性化する。miR-429はダール塩感受性ラットにmiR-429を発現するレンチウイルスをin vivo形質導入すると、高塩負荷後の血圧ナトリウム利尿、腎ナトリウム排泄が改善され、動脈血圧が低下した。上記のデータは、幹細胞療法の塩感受性高血圧の研究の基礎を提供する。
10 結論
全体として、塩摂取量と血圧の塩感受性との関係は、議論が続いており、塩感受性の理解の発展は、その複雑な病態生理学と、塩感受性高血圧者と正常血圧者を分類するための診断戦略の欠如によって大きく妨げられている。ここで我々は、塩感受性高血圧を支配する遺伝的および病態生理学的メカニズムについて包括的なレビューを提供すし、文献における重要なギャップと潜在的な研究分野を特定する。
