レビュー論文
血圧の塩感受性とインシュリン抵抗性
Salt-Sensitivity of Blood Pressure and Insulin Resistance
By Lale A. Ertuglu, Fernando Elijovich, Cheryl L. Laffer and Annet Kirabo
Front Physiol, 13 December 2021
血圧の塩感受性は高血圧と正常血圧の両方の集団で見られる心血管系の罹患率と死亡率の独立した危険因子である。インスリン抵抗性は塩感受性と強く相関し、塩摂取量に敏感な人のほぼ50％に影響を及ぼす。インスリン抵抗性と塩感受性が関係する正確なメカニズムは捉えどころのないままであるが、血管機能障害や免疫活性化など、幾つかの一般的な経路が両方の工程の発生に関与している。インスリン抵抗性に関連する血管機能障害は、一酸化窒素を介した血管拡張の喪失、エンドセリン-1による血管収縮の亢進、および毛細血管の希薄化を特徴としている。これは、塩感受性のマウスモデルで血圧上昇と共に現われる。インスリン抵抗性、高血圧、塩感受性の病因における別の一般的な分母は、腫瘍壊死因子-α、lL-1β、lL-6などの炎症性サイトカインが関与する免疫活性化である。過去10年間で皮膚や筋肉などの組織における間質性ナトリウム貯蔵の新しい理解は、体のナトリウム処理と塩感受性の病因の従来の概念に革命をもたらした。間質性Na+は抗原提示細胞でイソレブグランディンタンパク質付加物を形成することにより、T細胞を介した炎症反応を引き起こす可能性があり、この反応は塩感受性高血圧に関係していることを示した。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体Yは、インスリン感受性を高め、塩感受性を改善するが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体Yの欠乏は重度のインスリン抵抗性と高血圧を引き起こす。これらの発見は恐らく免疫系および血管機能への影響を介して、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体Yがインスリン感受性および塩感受性の一般的な病因において役割を果たすことを示唆している。このレビューの目的は塩感受性とインスリン抵抗性の両方で役割を果たす可能性のあるメカニズムについて説明することである。
はじめに
血圧の塩感受性は食事の塩摂取量の変化と並行する血圧変化を特徴とする表現型である。塩感受性はアメリカの全ての高血圧患者の半分以上と正常血圧者の1/4に影響を及ぼし、高血圧と正常血圧の両方でヒトの心血管危険因子である。ヒト集団に通常分布する多遺伝子形質として塩感受性はインスリン抵抗性と関連していることがよく知られている。実際、疫学研究では塩感受性のヒトの約50％がインスリン抵抗性であり、年齢、肥満、耐糖異常などの交絡因子とは無関係であることが示唆されている。さらに、塩感受性の程度はインスリン抵抗性の重症度と相関しているようであり、2つの状態間の因果関係を示唆している。しかし、この関連付けの基になるメカニズムは不明のままである。この論文では、塩感受性とインスリン抵抗性の相互作用に関する既存の証拠をレビューし、それらの関係を説明するメカニズムを提案する。
塩感受性の病因論
血圧の塩感受性が説明されて以来、その根底にある病態生理学的メカニズムは論争の的になっている。伝統的な見方は、塩感受性者は腎臓のナトリウム処理に本質的な欠陥を持っているに違いないと仮定した。ガイトンの古典的な概念に従う。この見解によれば、塩負荷は血漿量を拡大して等浸透圧バランスに達し、それが次に全身および腎臓のナトリウム利尿メカニズムを活性化し、動脈圧を変化させることなく腎臓の塩排泄をもたらす。したがって、一部のナトリウム利尿系の障害のみが高血圧につながる可能性がある。レニンーアンジオテンシン系 、腎臓ナトリウム輸送、交感神経系の欠陥が関係している一方で、正確な病因は確立されていない。ナトリウム利尿障害は塩感受性者の塩保持と血漿量増加を誘発するはずである。しかし、幾つかの研究では塩感受性者と塩抵抗性者の個人間で塩負荷または塩枯渇に応じたナトリウム・バランス、血漿量、心臓拍出量に差がないことが示された。代わりにヒトおよび動物の血行力学的測定により、塩に対する正常な血管拡張反応の欠如、または塩感受性における逆説的な血管収縮さえも明らかになった。これは、パラダイムが腎臓排泄障害の１つから血管機能障害を引き起こす腎臓外メカニズムの１つにシフトすることを意味する。確かに、心臓拍出量は塩抵抗性者と塩感受性者の両方の被験者の塩負荷後に増加するが、塩感受性の被験者は塩抵抗性の被験者に見られる総末梢抵抗の同時減少を欠いている。同様に、塩感受性者の塩枯渇後も総末梢抵抗は変化しない。これらの発見は、塩感受性者の血圧上昇が血管収縮剤／血管拡張剤の反応の異常によって媒介されることを示唆した。
全身のNa+分布に関する我々の理解は、間質区分でのナトリウム貯蔵に関する新しい知識によって最近、拡大された。塩感受性に関する以前の文献は、血管内、間質、および細胞内区画を含む、従来の等浸透圧ナトリウム分布の観点から体の塩バランスを考量していた。しかし、最近の研究では、Na+は相応の水分貯留なしに間質に蓄積する可能性があるが、代わりにグリコサミノグリカンと関連している可能性があることが示された。このNa+が高浸透圧であるかどうかは議論の余地があるが、免疫細胞の活性化に関しては無関係である。これは浸透圧ではなくナトリウム濃度によるものである。いずれにせよ、この発見はナトリウム－水バランスの伝統的なモデルに疑問を投げかけている。マウス・モデルでは、この区分からのナトリウムの押し出しには、マクロファージ塩感受性弾性応答性エンハンサー結合蛋白質とリンパ管新生につながる血管内皮増殖因子Cの刺激が含まれる。薬理学的または遺伝的手段によってこの経路を遮断すると、塩感受性高血圧を引き起こす。
23Na MRIを使用した研究では、ナトリウムが人間の皮膚と骨格筋の間質に貯蔵されていることが確認された。これは測定にアクセスしにくい他の臓器でも発生する可能性があり、この貯蔵が過剰な塩摂取量の緩衝システムを提供する可能性があることを示している。他の人は皮膚のナトリウムが血圧と正の相関関係があることを示している。筋肉ナトリウムでも同様の観察を行った。これは通常の食事で、または研究プロトコールのナトリウム負荷および枯渇段階で研究された患者の収縮期および拡張期血圧と正の相関関係があった。また、皮膚と骨格筋のナトリウムは加齢と高血圧とともに増加し、血圧調節におけるこれらの貯蔵の直接的な役割を示唆している。塩感受性者と塩抵抗性者の個人間でこのナトリウム貯蔵の異なる調節の幾つかの証拠が得られたが、これは将来の研究で確実に確立されたままである。
インスリン抵抗性、高血圧、そして塩感受性
インスリン抵抗性またはインスリン感受性の低下は、高血圧、肥満、脂質異常症などのメタボリック・シンドロームの重要な要素である。過去30年間の研究により、高血圧とインスリン抵抗性の間に強い関連性があることが証明されており、この関係は塩感受性高血圧でより強くなっている。
塩摂取量は高血圧と密接な関係があり、塩感受性とインスリン抵抗性との間の病因的関係の決定因子であるかもしれない。塩感受性のある正常血圧および高血圧の患者ではインスリン感受性を損なうが、塩抵抗性の患者ではそうでないからである。高塩食は塩抵抗性者ではなく塩感受性者の経口ブドウ糖負荷に対するインスリン反応を誇張した。これは塩感受性の状態では塩摂取量が多いとインスリン抵抗性が悪化する可能性があることを示唆している。次に、インスリン抵抗性はナトリウム摂取量に対する血圧反応を高めるようである。塩感受性被験者で何度も不適切に分泌されるアルドステロンの効果が、インスリンとインスリン成長因子受容体のハイブリダイゼーションを介してインスリン抵抗性を決定する役割を果たすかどうかは不明である。
インスリン抵抗性、塩感受性、および高血圧との間の関連を説明するために、幾つかのメカニズムが仮定される。次のセクションでは、エンドセリンおよび間質性ナトリウム貯蔵の役割に関する新しい発見を含め、腎血管および免疫メカニズムについて説明する。
腎臓のナトリウム保持
血管機能障害
高血圧におけるエンドセリン-1とIrの相互作用
高血圧におけるエンドセリン-1と塩の相互作用
インスリン抵抗性と高血圧におけるアディポカイン
肥満とIRにおける免疫
高血圧症における免疫
インフラマソームの役割
免疫と塩感受性高血圧とIR特定の間の関係
PPARγ、インスリン抵抗性および免疫
PPARγと高血圧
酸化的代謝物、IR、および塩感受性高血圧
以上の節は省略。
結論
重要な心血管危険因子である血圧の塩感受性はインスリン抵抗性と強く関連している。塩感受性とインスリン抵抗性は、いくつかの病因を共有している。それらには特にエンドセリン-1の過剰産生によって引き起こされる血管機能障害、および主にCD8+T細胞の作用によって引き起こされる免疫活性化が含まれる。転写因子PPARγ作用の障害は、動物モデルとヒトの両方でインスリン抵抗性と高血圧を引き起こし、おそらく集団におけるインスリン抵抗性と塩感受性高血圧を結び付ける一般的な分母である。解糖経路MGOの酸化的代謝物も、まだ解明されていないメカニズムを通して塩感受性とインスリン抵抗性の両方の発達に寄与している。インスリン抵抗性と血圧の塩感受性の両方のメカニズムに根底にあるこれらの共有経路の存在は、これら2つの心血管危険因子間の因果的双方向関係の可能性を非常に示唆している。
