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高塩摂取量は抗腫瘍免疫を強化することにより腫瘍の

成長を阻害する

High Salt Inhibits Tumor Growth by Enhancing Anti-Tumor Immunity

By Ralf Willebarand, Ibrahim Hamad, Lauren Van Zeebroeck, Máté Kiss, Kirsten Bruderek, Anneleen Geuzens, Dries Swinnen, Beatriz Fernandes Côrte-Real, Lajos Markó, Els Lebegge, Damya Laoui, Josephine Kemna, Thomas Kammertoens, Sven Brandau, Jo A. Van Ginderachter and Markus Kleinewietfeld

Front Immunol    2019.06.04

 

　過剰な塩摂取量は免疫細胞のバランスを炎症誘発性状態にシフトさせることにより、免疫系に影響を与える可能性がある。この免疫バランスの変化は抗癌免疫に有益であると考えられているため、マウスの腫瘍増殖に対する高塩摂取量の影響をテストした。ここでは、高塩摂取量が２つの独立したマウス腫瘍移植モデルで腫瘍増殖に有意に抑制したことを示している。高塩摂取量を与えられた担癌マウスはT細胞集団の変化を示したが、その効果は適応免疫細胞とはほとんど無関係であるように思われた。対照的に、骨髄由来抑制細胞の枯渇は腫瘍増殖に対する抑制効果を有意に元に戻した。これと一致して、高塩摂取量条件はインビトロでマウス骨髄由来抑制細胞機能をほぼ完全にブロックした。重要なことに、同様の効果が癌患者から分離されたヒト骨髄由来抑制細胞で観察された。したがって、高塩摂取量条件は骨髄由来抑制細胞の機能的調節を通じてより顕著な抗腫瘍免疫を可能にすることによって腫瘍増殖を阻害するようである。我々の調査結果は癌免疫療法に決定的な関連性があるかもしれない。

 

はじめに

　炎症誘発性および坑炎症性の細胞とのシグナルのバランスは免疫恒常性を維持するために重要であり、免疫細胞のバランスの乱れは、自己免疫と癌に寄与すると考えられている。最近のデータは、高塩食がTヘルパー17細胞やM1様マクロファージなどの炎症誘発性細胞の誘導が促進される炎症誘発性状態に向けて免疫細胞のバランスに影響を与える可能性があることを示している。M2様マクロファージや制御性T細胞などの坑炎症細胞の機能が損なわれている。高塩摂取量は西洋型食生活の至る所に見られる現象であり、実際、心血管疾患や代謝性疾患、自己免疫疾患などの多くの疾患に関係している。特に高塩食の炎症誘発性効果は多発性硬化症や炎症性腸疾患などの自己免疫疾患に関連していると考えられている。免疫細胞のバランスに対する高塩摂取量のこれらの炎症誘発性効果は、高塩摂取量条件が抗腫瘍免疫と癌にも影響を与える可能性があるかどうかという疑問を提起する。

　免疫系は新生物を認識することができ、治療的介入の後、癌免疫療法(例えば、免疫チェック・ポイント阻害)の分野における最近の進歩が示しているように、腫瘍を攻撃して根絶することもできる。確かに、免疫療法は癌を治療するための最も有望なアプローチの１つである。しかし、癌免疫療法を成功させるための主な障害は多くの腫瘍によって誘発される高度に免疫抑制的な環境である。腫瘍微小環境は、例えば、様々な免疫抑制細胞型の誘導を促進することによって、または免疫抑制サイトカイニンの発現を誘導することによって、免疫保護および寛容原性環境を頻繁に誘導することが十分に文書化されている。

　以下省略。

 

材料と方法

マウス

食事と腫瘍の接種

フローサイトメトリーと単一細胞懸濁液の調製

FlowSOM分析

アポトーシス・アッセイ

ELISA

抗体の枯渇

定量的リアルタイムPCR

マウスMDSC分離および抑制アッセイ

ヒトMDSC分離および抑制アッセイ

免疫組織化学

統計解析

 

結果

高塩摂取量はマウスの腫瘍増殖を阻害する

担癌マウスにおける塩による免疫系の変化

腫瘍増殖に対する高塩摂取量媒介効果はT細胞に大きく依存しない

高塩摂取量は骨髄由来抑制細胞を調節する

高塩摂取量はマウスおよびヒトのMDSCの抑制機能をブロックする

　以上の章、節は省略。

 

考察

　食事による塩摂取量が多いと、様々な病気に関連していると考えられている。心血管疾患への影響に加えて最近のデータは、高塩摂取量が直接的および間接的なメカニズムを通じて、主に炎症誘発性環境への移行につながる免疫系を大幅に調節する可能性があることを明確に示している。しかし、現在のインビボ・データの大部分は、齧歯動物での研究に基づいており、ヒトに外挿できない可能性が高い極端な高塩摂取量のプロトコールを使用しているため、ヒトの状況に適用できる場合は、調査結果を注意深く分析する必要がある。それにもかかわらず、ヒトでの利用可能な幾つかの研究は、高塩摂取量の適度な変化でさえ、実験動物の研究と比較して同様の方法で宿主の免疫と臨床パラメーターに影響を与える可能性があることを示している。例えば、14日間の毎日6 gのNaCl増加は、小規模なヒトのパイロット研究で報告されているように、既にTH17細胞の頻度と血圧に影響を与えているようである。ここに提示されたデータは、高塩摂取量が骨髄由来抑制細胞機能の調節を通じて抗腫瘍免疫を強化することによって腫瘍増殖にも強く影響を与える可能性があることを示している。したがって、癌に対する免疫応答の文脈では、高塩摂取量は皮膚のリーシュマニア感染について以前に示された特定の病原体に対する免疫応答の強化と同様に、抗腫瘍免疫にプラスの影響を与える可能性がある。

　ヒトの場合、ナトリウム摂取量が多いと胃癌発症の危険因子になる可能性がある。しかし、胃癌発症に関する動物実験では、矛盾する結果が示され、癌の発生におけるナトリウム摂取の正確な役割はまだ明確に定義されておらず、胃は酸性の性質と胃粘膜のイオン組成のために非常に独特な環境を表している。

　対照マウスと高塩摂取量マウスの間で担癌マウスの主要な免疫パラメーターを分析すると、脾臓および腫瘍組織でのTnfa、lfng、およびMos2の発現の増加を検出でき、HDSマウスの炎症性環境がより高いことを示している。2つのグループ間のT細胞頻度の有意な変化を測定することはできなかったが、担癌マウスのエフェクター－記憶とTH1様細胞の増加によって測定されるように、HSDはモデルの適応免疫細胞に影響を与えた。しかし、これは担癌マウスのmLNでのみ明らかであり、これらの変化が観察された効果に関連する役割を果たしていない可能性があることを示している。この観察結果の考えられる説明は、腸内細菌叢およびT細胞に対するHSDの既知の影響である可能性がある。また、TH17細胞の変化も検出されなかった。これは、特に神経および腸の炎症の実験環境において、高塩摂取量条件下で通常増強されるT細胞亜集団である。しかし、これは使用された腫瘍モデルの炎症状態の性質、またはHSD下での他の炎症の実験モデルと比較して分析された異なる時点および組織に起因する可能性がある。CD4+Tエフェクター細胞とは対照的に、異なる組織で調べた時点で、CD8+T細胞区画に有意差を検出できなかった。制御性T細胞も高塩摂取量によって重大な影響を受ける可能性があり、抗腫瘍免疫に大きな影響を与えるため、この抑制性CD4+T細胞サブセットもモデルで徹底的に調べた。しかし、Foxp3+Tregsは、分析した全ての組織で、両方のグループ間で頻度の高い違いや亜集団の変化を示さなかった。それにもかかわらず、インビトロでの高塩摂取量条件下およびインビボでの異種移植片対宿主病モデルの設定でのヒト化マウス・モデルで損なわれることが示された担癌マウスから単離されたTregのインビトロ抑制能力をテストしなかったため、機能的変化を除外できなかった。しかし、重要なことに、RAG2-/-動物でHSD下での腫瘍増殖の遅延のほぼ同様の効果が観察されたため、効果はテストした両方の腫瘍モデルでT細胞に決定的に依存していないようであり、T細胞で見られる表現型の変化を示唆している細胞区画は炎症誘発性環境の変化を反映しているが、腫瘍の制御にはあまり寄与していない。

　以下省略。

　要約すると、高塩食は2つの独立したマウス腫瘍移植モデルにおいて腫瘍増殖を有意に遅らせることを示している。この効果はMSDCの機能不活性化による抗腫瘍免疫の増強によって媒介されるようだ。高塩摂取量条件も同様の方法でヒトMDSCに影響及ぼしたため、このメカニズムの標的化は、癌免疫療法の設定でMDSC機能をブロックするための新しい有益な戦略である可能性があることを示唆している。