レビュー論文
代謝とエネルギー・バランスにおける塩の役割：
心血管疾患を超えた洞察
The Role of Dietary Salt in Metabolism and Energy Balance: Insights beyond Cardiovascular Disease
By Qi Wu, George Burley, Li-Cheng Li, Shu Lin, Yan-Chuan Shi
Diabetes, Obesity and Metabolism 2023;25:1147-1161 2023.01.19
要約
塩は生物の生存に不可欠である。しかし、今日の食生活は過剰な塩分摂取に支配されており、個人および集団の健康に重要な影響を及ぼしている。塩分の過剰摂取は、十分に研究された多くのメカニズムを通じて、心血管疾患、特に高血圧と密接に関連している。新たな証拠は、塩分の過剰摂取が代謝障害にも関連している。このレビューでは、まず、塩誘発性高血圧心血管疾患のメカニズム、減塩の影響、および治療としての塩代替品の使用に関する最近の最新情報を要約する。次に、塩分の過剰摂取が代謝とエネルギー・バランスにどのように影響するかに焦点を当て、レプチン抵抗性、フラクトースとグレリンの過剰生産、インスリン抵抗性、およびホルモン因子の変化など、これが発生するメカニズムについて説明する。代謝へのさらなる影響として注目すべきは、塩が熱産生を誘発し、体温を上昇させてエネルギー消費量の増加につながるという報告されている役割である。この結果は、肥満と戦うために負のエネルギー・バランスを促進するため、代謝に対するプラスの効果と見なすことができるが、慢性的な高塩摂取量が心血管の健康に及ぼす有害な結果を考えると、この考え方には注意が必要である。それでも、このレビューでは、全身のエネルギー恒常性を調節する非カロリー栄養素としての塩の重要性を強調している。このレビューを通じて、食事中の塩と塩代替品療法の代謝への影響を体系的に研究するための科学的枠組みを提供したいと考えている。さらに、肥満と心血管疾患の新しい治療法の開発を目指して、塩誘発性の代謝変化が肥満の発症と進行にどのように影響するかを調査し、これらの変化を引き起こす調節メカニズムを解明するための将来の臨床試験の基盤を形成したいと考えている。
１ はじめに
塩は、細胞の恒常性やさまざまな生理機能に不可欠なナトリウムを体に供給する。ナトリウムは、細胞外液量と浸透圧の維持、および膜透過輸送において、特にナトリウム／カリウム交換による膜電位と活動電位の媒介において重要な役割を果たしている。成人の正常な生理学的恒常性を維持するために必要な塩の量は1.25 g/d未満であることはよく知られている。しかし現代の食生活では、１日の塩摂取量はこの量をはるかに上回っている。例えば、疫学研究によると、アメリカのほとんどの人の1日の平均ナトリウム摂取量は3.2 ｇを超えている。一般的な平均塩摂取量は10.0 g/dに達し、一部の集団では約15～25 g/dに達している。長期にわたる塩の過剰摂取量は健康に有害であり、心血管疾患、特に高血圧の発症に寄与することが十分な証拠によって示されている。そのため、世界中の保健機関が1日の塩摂取量に関する食事ガイドラインを確立している。2020～2025年のアメリカ人のための食事ガイドラインでは、健康な成人のナトリウム摂取量は2.3 g(塩で5.75 g)を超えないように推奨されている。世界保健機関は１日の食事からの塩摂取量を5 g/d未満に減らすことを目標としている。心血管疾患、特に心不全の患者には、過剰な摂取量を避けることに加えて、減塩食が推奨されている。しかし、ナトリウム･イオンは必須の非カロリー栄養素であるため、塩摂取量をどの程度減らすべきかについては、この分野で議論が続いている。ナトリウム制限の潜在的な欠点を考慮して、塩代替品療法戦略として塩補充療法が提案されており、これは集団でテストされ、有望な結果が得られている。
新たな証拠によると、食事中の塩は、脂肪分解と熱産生の増加、レプチン、ナトリウム利尿ペプチド、アルドステロンなどの主要ホルモンのレベルの調節など、いくつかのメカニズムを介して、代謝とエネルギー・バランス、特にエネルギー消費にも影響を与える可能性がある。興味深いことに、塩摂取量が多い場合も少ない場合も代謝機能障害と関連していることが示されており、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性、肥満、メタボリック・シンドロームにつながる。エネルギー恒常性に対する塩の影響に関する一見矛盾した知見は、ヒトと動物の研究における研究デザインと条件の違いに起因する可能性がある。それでも、これらの研究は、エネルギー恒常性とグルコース代謝の調節における塩の潜在的な役割を強調している。このレビューでは、まず、塩誘発性心血管疾患、特に高血圧と心不全の背後にあるメカニズムの最近の更新を説明することにより、塩関連の健康結果の評価において圧倒的に支配的な領域である心血管の健康との関連で塩摂取量について説明する。次に、食事からの塩摂取の代謝効果を評価する最新の証拠(図１，省略)と、想定される効果の根底にある可能性のある分子メカニズムを要約する。
２ 心血管疾患に与える高塩摂取量の影響
2.1 高血圧に及ぼす高塩摂取量の効果
2.1.1 塩誘発性高血圧におけるナトリウム利尿ペプチド量の低下
2.1.2 イオン･チャネルの過剰活性によるナトリウム吸収の増加
2.1.3 腸内微生物叢の乱れが新たなメカニズムとして
2.1.4 塩摂取量過剰に対する炎症反応の増強
2.1.5 神経ホルモン因子の変化
2.2 減塩：良いことか悪いことか？
2.3 新しい治療法としての塩代替
３ 代謝と肥満に与える塩摂取量の影響
3.1 エネルギー・バランスの調整における塩の役割
3.2 塩摂取量と代謝障害を結び付ける分子メカニズム
3.2.1 フラクトース過剰生産
3.2.2 高塩摂取量とレプチン抵抗性
3.2.3 グレリン過剰生産
3.2.4 インスリン感受性の変化
過剰塩摂取量とインスリン感受性
ナトリウム制限とインスリン感受性
3.2.5 心臓ナトリウム利尿ペプチドの変化
3.2.6 その他の代謝関連ホルモン
アディポネクチン
グルカゴン様ペプチド-1
3.2.7 利尿薬
以上の章と節は省略。
４ 結論と今後の研究の方向性
現代社会では塩の過剰摂取量が蔓延しており、健康に大きな影響を与えている。このレビューでは、塩が代謝に与える影響の科学的根拠を提供し、これらの経路とメカニズムをより深く探求するための将来の臨床試験を促進することを目的としている。これにより、副作用を減らしながら心血管疾患や代謝疾患を改善できる精密医療の開発のための治療ターゲットが明らかになるはずである。
多くの研究により、高塩摂取量が心血管疾患を引き起こす根本的なメカニズムが解明されている。本レビューでは、ナトリウム利尿ペプチドの関与、DHE-3およびENaCを介したナトリウムの吸収と炎症など、高血圧の古典的なメカニズムをリストアップし、また、高塩誘発性の腸内細菌叢の乱れと神経ホルモン因子の変化を含めるようにリストを更新した。重要なこととして、高塩摂取量がフラクトース過剰産生、レプチン抵抗性、グレリン過剰産生インスリン抵抗性を介して代謝障害を引き起こし、代謝関連の主要なホルモンの量を変化させる可能性があることを説明したことである。しかし、この塩誘発性の代謝障害が塩誘発性心血管疾患の発症に関与しているかどうかを評価した研究はほとんどない。代謝変化は、高塩摂取量によって引き起こされる心血管疾患の新たなメカニズムの基礎となる可能性がある。さらに、このレビューでは、エネルギー恒常性における塩などの非カロリー物質の重要性を伝えている。我々は、塩がエネルギー代謝に及ぼす影響に関する将来の研究の枠組みを提供し、非ふるえ熱産生を刺激することでエネルギー消費を調節する潜在的な役割を報告し、塩がエネルギー代謝に与える影響に関する将来の研究の枠組みを提供する。これは初期の研究で特定されたが、この効果の背後にある根本的なメカニズムは未調査のままであり、塩誘発性熱産生のさらなる研究が必要である。さらに、我々は、塩摂取量の増加が、主に急性の状況において、特定の状況下で健康に良い影響を与える可能性があることを説明した。しかし、塩の多い食事の悪影響は十分に文書化されているため、これらの研究結果は「疑ってかかる」必要がある。健康上の合併症を起こさずに、特定の有益な効果を治療に応用するための潜在的な解決策は、塩代替品の使用と新しい塩類似体の開発である可能性がある。
