血圧の塩感受性
Salt Sensitivity of Blood Pressure
By Jeremiah Afolabi, Chery L. Laffer, Heather K. Beasley, Antentor Hinton,
Sepiso K. Masenga, and Annet Kirabo
Circulation Research 2024;134: 2024.05.09
要約
2024年はアメリカ心臓協会の設立100周年にあたる。過去100年間、アメリカ心臓協会は、1900年代半ばから研究されてきた血圧の塩感受性など、心血管疾患における画期的な発見を主導してきた。血圧の塩感受性は心血管疾患の重要な危険因子であるが、根本的なメカニズムを理解の理解が不十分で、実行可能な診断ツールがないため、その表現型は不明のままである。この100周年を記念して、我々は血圧の塩感受性の最初の発見を記念し、その後の科学的発見と、アメリカ心臓協会が主導した塩誘発性心血管疾患を軽減するための取り組みを記録する。また、ヒトの血圧の塩感受性の病態生理学の決定要因と、診断方法の最近の進歩と将来の展望についても取り上げる。
血圧の塩感受性は一部の動物やヒトが塩摂取量の変化に比例して血圧の変化を示す生理学的特性である。この特性はヒトに通常分布しているため、塩感受性のヒトと塩抵抗性のヒトの明確な境界は確立されていない。血圧の塩感受性は正常血圧者と高血圧者の両方に発生するが、そのメカニズムは不明である。一般人口の約25％と高血圧患者の50％以上が血圧の塩感受性を示し、高血圧、末端臓器障害、脳卒中、心血管疾患、死亡のリスクが高まる。これは、ヒトが１日に9 g程度の塩を摂取していることから特に重要である。これは１日当たり3400 mgまたは150 mmolのナトリウムに相当し、アメリカ心臓協会が推奨する１日の摂取量2300 mgまたは100 mmolより1000 mg以上多い量である。血圧の塩感受性と同時に腎臓病が発生することもあるが、血圧の反応は腎臓による体液量処理とは無関係であり、腎臓と血管の相互作用を超えた血圧の塩感受性の独特な病態が強調されている。公の人は一般に血圧の塩感受性による死亡リスクが高くなるが、正常血圧の人の場合、血圧の塩感受性は非比例的で現在議論のあるJ字型曲線を描く。さらに、高血圧の場合のように血圧の塩感受性には国際的に確立された診断法や管理法はない。ここでは、血圧の塩感受性特性の発見について簡単に説明し、メカニズムの理解、治療、将来の機会に関する現在の進歩と新たな進歩に焦点を当てる。
動物と人間の研究における血圧の塩感受性の歴史的観点
塩感受性高血圧に関する研究は、塩と高血圧の発症を関連付ける長年にわたる生態学的および疫学的研究に触発されてきた。塩摂取量と高血圧の間に有意な関係があるという考えは、1904年にAmbardとBeaujardが塩摂取量と血圧の仮説を考えた1900年代になって初めて明らかになった(図1、省略)。しかし、それが実現したのは50年後、高塩食に最もよく反応するSprague-Dawleyラットを近親交配して塩感受性ラットが作成されたときでであった。遺伝子編集技術は大型動物モデルでは制限されているため、齧歯類モデルは塩感受性高血圧研究の有用なツールであり続けている。その後の年月(図1)、塩感受性高血圧のラット・モデル(リヨン高血圧ラットやミラノ系統など)と、遺伝学、炎症、微生物叢などの人的要因に基づいて塩感受性高血圧を調査する研究の両方を通じて、塩感受性高血圧に関する理解は進歩し続けている。
塩感受性高血圧の研究には遺伝的動物モデルを使用するほか、薬理学的薬剤(N-ω-ニトロ-L-アルギニン・メチルエステル、デゾキシコルチコステロン、アンジオテンシンⅡ)、外科的介入、または食事操作(多くの場合HS/高脂質食)によって誘発モデルが作成される。しかし、塩感受性高血圧の多くのモデルには依然として障壁が存在する。例えば、多くのモデルではメスのマウスは塩誘発性高血圧から保護されているが、ヒトでは塩感受性高血圧は女性に多く見られる。さらに、デゾキシコルチコステロン酢酸塩モデルなどの現在のモデルでは腎機能に大きな変動が伴うが、これはヒトの塩感受性高血圧に常に存在するわけではない。さらに、多くの齧歯類モデルでの塩感受性または塩抵抗性の二分分類とは異なり、ヒトの塩感受性高血圧は正規分布に従い、正常血圧の個人でも発生する可能性がある。最後に、これらの齧歯類モデルの多くは、ストレスや圧力によるナトリウム利尿に対する慢性的な反応に依存しており、人間の塩感受性高血圧における塩に対する急性反応(24時間以内)を反映していない可能性がある。これらを合わせると、塩感受性のモデルを継続的に更新し、人間で研究する必要があることが分る。
血圧の塩感受性の診断と最近の進歩
1978年にKawasakiらがヒトで最初の塩感受性高血圧実験を行なって以来、アメリカ心臓協会は塩感受性高血圧の臨床診断に関する方法論的問題とガイドラインを提供してきた。齧歯類モデルとは異なり、ヒトの塩感受性高血圧特性はガウス分布を示すため複雑であり、食事または急性塩負荷プロトコルに基づいて血圧変化量のカットオフを任意に選択する必要がある。塩感受性高血圧の評価に関するアメリカ心臓協会の最近の推奨事項はガイドラインを提供しているが、「ヒトの塩感受性高血圧測定に関する最良の研究方法を決定するための根拠となる証拠はない。」と認めている。しかし、ヒトの塩感受性高血圧特性は純粋な塩感受性齧歯類の複数の表現型特性を示し、環境要因の影響は疑いの余地がないにもかかわらず、黒人では74％と言う強い遺伝率を示すため、推奨されるプロトコルは信頼性がある。ヒトの塩感受性高血圧を研究する方法は主に2つある。(1) 食事による塩負荷と枯渇。これは数日から数週間かかり、被験者はすべての食事を代謝キッチンから摂取する必要がある。(2) 研究ユニットに入院している被験者で、１日間の静脈内生理食塩水と高塩食による急性容量および塩負荷、続いて経口フロセミドと極度に低塩分の食塩食によるナトリウムおよび水分枯渇を行なうWeinbergerプロトコル。血圧測定の方法はさまざまであるが、現在では急性プロトコルでは携帯型モニタリングが日常的に使用されている。どちらの方法でも、高塩食期間の血圧と低塩分期間の血圧を比較して塩感受性高血圧の測定値を算出する。同じ被験者で2つの手法による塩感受性高血圧の診断を比較した研究では、血圧の経時的な変動が知られているにもかかわらず、再現性が確認されている。塩感受性高血圧に関するアメリカ心臓協会の声明では、高塩食から始めて、その後に低塩食に移行し、急性プロトコルと同様にレニンーアンジオテンシン系を最大限に抑制することを推奨しているが、これには議論の余地がある。
塩感受性高血圧の病態生理学と決定要因
塩感受性高血圧は1900年代半ばからアメリカ心臓協会を先頭に研究されてきたが、病態生理学的考察は拡大している。塩感受性高血圧では、血圧調節の中核である塩バランスの維持は変化せず、むしろそれを維持するために高血圧反応が起こることが確立されている。この高血圧反応および圧性ナトリウム利尿反応は、ナトリウム・バランスを維持するためのナトリウム利尿系および抗ナトリウム利尿系の刺激不足および抑制の結果である。塩感受性高血圧の特徴としては、塩欠乏と塩負荷に対するレニン反応の鈍化と抑制、塩負荷に対するナトリウム利尿障害、内皮機能障害につながる一酸化窒素産生障害、動脈圧反射感受性の鈍化を含む交感神経活性亢進、場合によっては容量負荷に対する心房性ナトリウム利尿ペプチド反応の鈍化、CYP4A11遺伝子のリスクアレルの影響を強める高インシュリン血症、および塩感受性高血圧における心血管機能障害を悪化させ媒介し、高血圧刺激として作用する免疫活性化などがある(図2,省略)。
以下省略。
現在の知識、新たな進歩、そして将来の展望
塩感受性高血圧には、高血圧の状態とは無関係に、インスリン抵抗性、夜間血圧低下の減少、死亡率の上昇など、予後結果が異なり、悪化する臨床特性があり、これらと関連マーカーについてさらに調査する必要がある。Oberleithnerによって設計されたマーカー20は塩感受性高血圧に関連している可能性のある、高血圧、血管機能障害、ナトリウム貯蔵における細胞の塩感受性の一般的な代替として現在調査されている。赤血球グリコカリックス・ナトリウム感受性試験である。しかし、塩感受性高血圧との関連で臨床的にどのように使用されているかを理解するには、さらに研究が必要である。
重要なことは、塩感受性高血圧を介した免疫変化に対する高血圧の役割から、塩感受性高血圧の研究を進化させる必要があることが明らかになったことである。塩感受性高血圧のヒト特性(免疫依存性、性別依存性、高血圧非依存性、腎障害非依存性など)を正確に再現する動物モデルを作成することで、腎機能障害、ナトリウム・チャンネル、微生物叢、炎症、および塩感受性高血圧の相互作用をさらに調査できる可能性がある。具体的には、ナトリウムが上皮性ナトリウムチャネルを介して抗原提示樹状細胞にはいることは分かっているが、免疫応答の独立した活性化がどのようにして塩感受性高血圧に関連する経路を誘発するかは不明である。特に、HIVに感染し高血圧を患っている人の大多数は塩感受性高血圧を患っているが、過剰な免疫細胞の活性化はHIV感染者の高血圧の一因となっている。これは、ウイルス・モデルと新しい堅牢な動物モデルの研究を通じて、塩感受性高血圧に寄与する免疫応答をよりよく理解する必要があることを示している。
最後に、Guytonの塩調節理論とは反対に、現在、理解されているのは、塩は血漿レベルを超えて組織区画に蓄えられることがあり、塩感受性患者と塩抵抗性患者ではその蓄え方に差がある可能性があるということである。これはナトリウム磁気共鳴画像法で判定できるが、この技術はまだ日常的に使用されていない。関連性として、異なるタイプのニューロンが塩依存性に調節されている可能性がある。過去の研究では、ストレス依存性血圧において、女性の内側扁桃体はステロイド受容体共活性化因子によって制御されていることが示されている。塩分は、扁桃体と視床下部、およびその他の脳領域に異なる影響を与える可能性がある。例えば、視床下部の調節にはエネルギー恒常性を制御する。これは、炎症依存性の発達に加えて、塩感受性高血圧の発達を調節する可能性がある。前向き調査では、特に高血圧の人におけるニューロン内の塩分布と塩感受性高血圧の管理についての理解を深めるために、放射線技術のしように焦点を当てることができる。
これらの研究すべてで強調されているのは、塩感受性高血圧の根底にあるメカニズムがまだ完全には理解されていないこと、およびヒトで観察される表現型を正確に再現していない動物モデルをさらに解明する必要があることである。
