Forum Review Article
黒人と女性の血圧の塩感受性：炎症、酸化ストレス、
および上皮性Na+チャネルの役割
Salt Sensitivity of Blood Pressure in Blacks and Women: A Role of Inflammation,
Oxidative Stress, and Epithelial Na+
Channel
By Melis Sahinoz, Fernando Elijovich, Lale A. Ertuglu, Jeanne Ishimwe,
Ashley Pitzer, Mohammad Saleem, Naome Mwesigwa,
Thomas R. Kleyman, Cheryl Laffer, and Annet Kirabo
Antioxidants & Redox Signaling 2021;35:1477-1493 2021.12.01
要約
重要性：血圧の塩感受性は心血管疾患による死亡率と罹患率の独立した危険因子であり、黒人と女性に不釣り合いに影響を及ぼす。塩保持と水分をもたらす腎臓のナトリウム・トランスポーターの誇張された活性化を含む幾つかのメカニズムが提案されてきた。
最近の進歩：最近の研究では、腎上皮に加えて、骨髄性免疫細胞が上皮性Na+チャネルを介してナトリウムを感知できることが分った。これにより、ニコチン・アミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸オキシダーゼ酵素複合体が活性化され、脂肪酸酸化とイソレブグランディンの産生が増加する。イソレブグランディンは免疫原性があり、食塩誘因性高血圧の一因となる。さらにアルドステロンを介した上皮性Na+チャネルの活性化は、女性の塩感受性高血圧の増加に起因している。本レビューの目的は上皮性Na+チャネルの活性化の増加、脂肪酸酸化、炎症など、黒人と女性の塩感受性高血圧に寄与するメカニズムを明らかにすることである。
重要な問題：塩感受性高血圧の管理の進歩に対する重大な障壁は、その診断が診療所で実行可能ではなく、調査が困難な高価で骨の折れる研究プロトコールに限定されていることである。しかし、根底にあるメカニズムを理解していなければ、この重要な危険因子は治療されないままである。
今後の方向性：食事療法の塩に対する血圧反応の差異に寄与するメカニズムを理解し、実行可能な診断手段を見つけるには、さらなる研究が必要である。これは非常に重要であり、心血管系の転帰における人種的および性的格差を緩和するのに大いに役立つ可能性がある。
はじめに
齧歯動物、他の哺乳類、およびほとんどの人間は血圧を大きく変化させることなく塩負荷または塩枯渇に適応するため塩抵抗性と呼ばれる。対照的に人口の一部の人達はそれぞれ塩負荷に伴って血圧上昇または塩枯渇で血圧低下を示し、塩感受性と呼ばれる。
血圧の塩感受性は塩抵抗性の対応物と比較して、塩感受性正常血圧または塩感受性高血圧のヒトの心血管系の罹患率と死亡率が増加していることが記録されているため、病態生理学的特性または異常な表現型である。したがって、62人の塩感受性高血圧患者および94人の塩抵抗性高血圧患者の研究では、食事による塩負荷に応じた平均動脈血圧の10％を超える増加の有無によって分類され、塩感受性被験者は非致死的および致命的の割合が2倍以上であった。7.3年間の追跡調査で塩抵抗性と比較した心血管疾患および血圧の塩感受性は、多変量回帰におけるこれらの結果の独立した危険因子であった。はるかに長い追跡調査(27年)を伴う別の研究では、430人の正常血圧者および278人の高血圧者が最初に塩感受性または塩抵抗性に分類され、急速な静脈内塩負荷とそれに続くフロセミド誘発性の塩枯渇の入院プロトコールがあり、血圧の塩感受性は1.73の死亡危険率比の増加と関連していた。予想通り、生存曲線は塩感受性高血圧者の予後が最悪で、塩抵抗性正常血圧者の予後が最良であったが、驚くべきことに、塩抵抗性高血圧と塩感受性正常血圧の生存曲線は中間であり、互いに差がなく、血圧の塩感受性が危険因子であることが血圧とは関係なく強力であることが確認された。
そのメカニズムが完全に理解されていないため、血圧の塩感受性の特定の治療法はない。2つの主要な仮説が提案されている。1つはガイトンの循環の生理学的モデルから導き出されたもので、腎臓のナトリウム排泄量の無限の増加のために、ナトリウム利尿の異常が持続的な塩依存性高血圧に不可欠であると述べている｡もう1つはナトリウム負荷に対する通常の血管拡張反応が欠如している人間と動物の観察に基づいている。これは塩感受性と塩抵抗性で血漿量と心拍出量を等しく増加させる塩負荷の直後に発生するため、の長期的な自動調節に起因するものではない。
表現型のために同系交配された齧歯類の研究では、塩感受性と塩抵抗性亜系統が十分に二分されており、多くの血管調節系および腎臓系、ならびにそれらの主産物の遺伝子に異常が報告されているが、これらのシステムは相互作用する。特性が二分されていないが、代わりに正規分布している人間では、研究は塩のバランスの急性または慢性の操作に応じて血圧変化の大きさの異なるカットオフを使用して、塩感受性と塩抵抗性への任意の分類に依存している。
これらの恣意的な分類にもかかわらず、一連の表現型の特徴は、塩感受性齧歯動物の純粋な系統(例えば、ダール塩感受性ラット)のものに似ている塩感受性ヒトで説明されている。例えば、血管作用物質(例えば、レニン、アンジオテンシン、アルドステロン、カテコールアミン、腎ドーパミン、エンドセリン、エイコサノイド、ナトリウム利尿ペプチド、一酸化窒素)、および塩負荷または枯渇に対する交感神経活動のそれらの応答は鈍化され、それらの標的器官の損傷は、虚血性心疾患よりも脳卒中、左心室機能不全、および腎疾患が優勢であることを示している。また、特性に対する環境要因の影響は低出生体重、インスリン抵抗性、肥満、夜間血圧浸漬の減少、慢性腎臓疾患、および老化中の被験者の有病率の増加などの臨床的特徴によって強く支持されている。最後に血圧の塩感受性の有病率の増加に関連する2つの人口統計学的特徴は、特に閉経後の自己定義のアフリカ系アメリカ人の人種と女性の性別である。
黒人の血圧の塩感受性
非ヒスパニック系白人よりも一部のアフリカ諸国でも見られる観察結果であるアフリカ系アメリカ人の方が、高血圧がより蔓延しており、標的臓器の損傷が不均衡であり、治療に対する抵抗力が高いという事実については論争がない。その様な違いが過剰な塩摂取量や果糖、カリウム摂取量の減少などの環境要因を反映しているかどうか、ヘルスケアへのアクセスや服薬順守、生物学的および遺伝的要因などの社会的問題は不明である。同様に不明なのは、血圧の塩感受性が白人(～50％)の高血圧症よりもアフリカ系アメリカ人であはるかに蔓延している(～75％)理由と、この違いが何らかの形で予後に寄与するかどうかである。
アフリカ系アメリカ人における血圧の塩感受性の遺伝の可能性は、適度な食事の塩負荷で評価された塩感受性の有病率が22％であった140人の健康な青年の研究で示唆された。臨床的特徴、家族歴、血圧、または心拍数において、塩感受性被験者と塩抵抗性被験者の間に顕著な特徴はなかった。対照的に塩負荷は塩感受性で体重を増加させたが、塩抵抗性青年では増加しなかった。これは、高血圧成人で行われた観察と一致し、間質組織にナトリウムを貯蔵する能力の違いに起因する。
黒人の塩感受性高血圧症の女性では、塩に対する昇圧反応は白人の塩感受性高血圧症の女性よりも有意に大きかった。際立った特徴は前者のNa+/K+およびCa2+/Mg2+比の増加に伴うNa+およびCa2+の赤血球濃度の増加であった。これはアフリカ系アメリカ人の陽イオン輸送体の活性の違いを示唆したが、この研究ではナトリウム・ポンプの活性の違いは見つからなかった。
正常血圧塩感受性(n=19)および塩抵抗性(n=18)アフリカ系アメリカ人の血行力学的研究では、前者が食事の塩負荷に応答して正常に血管拡張できないことは、塩抵抗性では観察されない効果である非対称ジメチルアルギニンの血漿濃度の塩誘発性増加と関連していた。この化合物はl-アルギニンからの一酸化窒素の合成を阻害し、したがって血管拡張を損なう。非対称ジメチルアルギニンの濃度はベースラインのグループ間では差がなく、不活性な対称ジメチルアルギニン類似体に変化が観察されなく特異的であったため、効果は塩によるものであった。塩による非対称ジメチルアルギニンの変化は、これらの被験者の全身血管抵抗と血圧の変化を予測した。
遺伝学的研究の観点から、活性が増加したGタンパク質受容体キナーゼ4の変異体は、アフリカ系の人々でより一般的であり、正常血圧の黒人男性におけるストレス誘引性ナトリウム排泄障害、およびおそらくド－パミン受容体がそのGタンパク質から脱共役することによる本態性高血圧症のアフリカ人患者のナトリウム利尿の減少による。アフリカ系アメリカ人の腎臓病研究および他の研究では、Gタンパク質受容体キナーゼ4変異を有する男性は、心血管系の転帰が悪く、ベータ遮断薬に対する反応が低下していた。
ヒストンを脱メチル化する酵素であり、したがって後生的な調節因子であるリジン特異性デメチラーゼ-1の一塩基多型は、HyperPathコホ－トのマイナー対立遺伝子のアフリカ系アメリカ人保因者の血圧の塩感受性に関連していた。この関連性は白人には存在せず、加齢とともに観察される血圧の塩感受性の有病率の増加と相互作用した。高血圧被験者はレニンとアルドステロンの量が低く塩負荷に対する腎血流反応が鈍っていた。LSD1のヘテロ接合性ノックアウトを有するマウスはまた、低レニン、低アルドステロン、および低上皮性Na+チャネル活性-高血圧を有意していた。それらの高血圧は血管反応性の増加、内皮依存性弛緩の減少、内皮型一酸化窒素合成酵素mRNAおよびタンパク質の発現の減少、外因性一酸化窒素に対する応答の減少、およびグアニル酸シクラーゼタンパク質の減少と関連していた。
これらの生理学的および遺伝学的研究の結果は、アフリカ系アメリカ人の血圧の塩感受性に特有の病態生理学的メカニズムまたは遺伝子異常がある可能性があることを示唆している。しかし、血圧の塩感受性の過剰な有病率、または血圧に対する塩の昇圧効果の根底にあるメカニズムを説明するための仮説はこれまでに定式化されていない。
女性の血圧の塩感受性
女性の高血圧有病率は閉経の頃まで男性のそれよりも低く、その後、この傾向は逆転する。高血圧有病率は男女ともに加齢とともに増加するが、その様な逆転は閉経に起因する特定の影響があるかもしれないことを早い段階で示唆した。女性の過剰な血圧の塩感受性がこの観察に寄与したかどうかは、塩に対する血圧の反応が通常の血圧測定によって評価されたため、当初は議論の余地があった。しかし、多くの大規模研究により血圧の塩感受性が女性に多く見られることが確認されている。
GenSalt研究では、中国の成人の39％が塩感受性であったが、低塩摂取量および高塩摂取量の食事介入に対する血圧反応は1010人の男性よりも896人の女性の方が大きかった。HyperPathコホ－トの1592人の被験者では、年齢や高血圧の状態に関係なく、女性の血圧の塩感受性は男性よりも30％高かった。DASH-ナトリウム試験では、ナトリウム摂取量の減少により、男性よりも女性の方で抑鬱反応が大きくなった。35～64歳の12,813人の被験者を対象としたブラジルの研究では、交絡因子を調整した後、高血圧や降圧剤の使用とは無関係に塩の昇圧効果の傾きが男性よりも女性の方が急であることが示された。薬の効きやすい正常血圧被験者3,392人を対象とした日本の研究では、ナトリウム排泄量の10 mmol/dの増加は年齢、体格指数、クレアチニン、インシュリン抵抗の恒常性モデル評価指数、およびカリウム排泄量調整した多変量解析で、男性の収縮期血圧の+0.16 mmHgの増加と女性の+0.37 mmHgの増加に関連していた。
血圧の塩感受性に対する更年期障害の特定の影響は、25ヶ国の大規模なWHO-CARDIC多施設共同研究の2,212人の女性で検出された。年齢、体格指数、およびカリウム排泄量を調整したナトリウム排泄量と血圧との間の正の関係は閉経後の女性では見られず、血圧の塩感受性が閉経時に増加する傾向を示している。これは選択的子宮摘出術-卵巣摘出術により、高血圧を発症することなく、血圧の塩感受性がベースライン時の22.5％から手術後4ヶ月で52.5％に増加した40人の正常血圧女性の研究で確認された。これらの観察結果と一致して、補充エストロゲンの投与は閉経後の女性の血圧の塩感受性を減少させた。
妊娠高血圧症は閉経前の血圧の塩感受性の発症を加速させるようだ。これは、子癇前症の病歴が出産後5年から17年の間に高い血圧変動と血圧の塩感受性のオッズ比を5.4増加させた。42人の閉経前の女性の研究で文書化された。同様に出産後約8ヶ月で研究された閉経前の正常血圧女性は、妊娠が高血圧によって複雑化した場合、血圧の塩感受性を示し、アンジオテンシンⅡ注入に対する血圧およびアルドステロンの反応を誇張した。
男性と女性の高血圧と血圧の塩感受性の有病率の違いの考えられる原因として、血管作用物質の多くの違いが報告されている。レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系に関しては、閉経前の女性はおそらくエストロゲン誘発性の一酸化窒素生成のために、男性と比較して血漿レニン活性が低下している。また、女性とメスのラットは、レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の幾つかの抑制成分(例えば、アンジオテンシン1-7およびアンジオテンシンⅡタイプ受容体)を増強する。これは、保護的可能性があるが、閉経後も逆転を維持する。対照的に塩感受性齧歯動物および塩感受性である閉経前の女性は、過剰なアルドステロン合成酵素の発現およびアルドステロンの産生、ならびに内皮機能不全につながる内皮鉱質コルチコイド受容体の発現の増加を伴う副腎レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の活性化を有する可能性がある。それらは内皮鉱質コルチコイド受容体拮抗薬からの利益を得るかもしれないことを示唆している。HyperPathコホ－トの女性の塩感受性はアンジオテンシンⅡ注入に対する血圧とアルドステロンの排泄増加にも関連していた。
他の血管作用系の所見は、閉経前の女性の高血圧と血圧の塩感受性からの保護を説明するかもしれない。したがって、エストロゲンは内皮型一酸化窒素合成酵素と一酸化窒素生成を刺激し、閉経前の女性はエストロゲンの抗酸化作用により、酸化ストレスのレベルが低くなる。さらに、閉経前の女性は、血漿エンドセリン-1の濃度が33％低く、ナトリウム利尿エンドセリンB受容体の活性が増強され、同様に血管収縮剤エンドセリンA受容体の活性が低下する。
対照的に塩摂取量に応じたコペプチン(バゾプレッシン放出のマーカー)の増加は、女性の塩感受性の大きさと負の相関があり、過剰な水分摂取量と体液貯留が女性の血圧の塩感受性に関連している可能性があることを示唆している。塩に反応してナトリウム・ポンプ阻害剤であるマリノブフォゲニンを正常に増加させることができないことは、年配の女性で観察され、血圧の塩感受性の有病率の増加を説明している可能性がある。また、閉経後の女性はおそらくエストロゲンの有益な効果の喪失と、腫瘍壊死因子α、インターロイキン-6、プラスミノーゲン活性因子阻害剤などの循環炎症マーカーの増加により、男性と同様の酸化ストレスのレベルを示す。
アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン変換酵素、アルドステロン合成酵素、内皮型一酸化窒素合成酵素、β1-およびα2A-アドレナリン受容体およびエストロゲン受容体-1遺伝子を含む多くの遺伝子研究により、女性の遺伝子多型と高血圧との間に性特異的な関連性が見出されている。対照的に血圧の塩感受性の一般的な遺伝的根拠を調査した研究はほとんどなく、女性も同様である。注目すべき例外の1つは、エストロゲン受容体2遺伝子のrs10144225の変異体のマイナーアレルが、閉経前の血圧の塩感受性と関連していたが、閉経後の女性またはHyperpathおよびメキシコ系アメリカ人高血圧-インシュリン抵抗性コホ－トの男性では牽連していなかったという報告である。これは上記のエストロゲンの複数の効果と一致している。
血圧の塩感受性の病因と黒人と女性への影響に関する新しい洞察
組織のナトリウム調節と免疫系の活性化
酸化ストレスと炎症
インフラマソームの役割
ナトリウム調節における上皮性Na+チャネルの重要性
上皮性Na+チャネル、酸化ストレス、および免疫細胞活性
上皮性Na+チャネル調節、酸化ストレス、および黒人と女性の血圧の塩感受性
塩感受性高血圧症の新しい治療戦略
以上の章、節は省略。
展望
血圧の塩感受性は様々な集団における心血管疾患の罹患率と死亡率の観点から存在する健康格差の原因である可能性がある。血圧の塩感受性は黒人と女性に不均衡に影響を及ぼすが、統一メカニズムは完全に理解されていない。薬物順守の欠如、低出生体重、健康的な食品、輸送、教育、医療へのアクセス、健康保険、および全身的な人種差別によるその他の障壁の欠如に寄与する貧困を含む社会的決定要因が役割を果たす可能性があるが、黒人と女性の血圧の塩感受性に寄与する可能性のある固有の遺伝的要因がある。過剰な食事による塩摂取量は、特に黒人において心血管系の有害な結果に寄与する既知の環境要因である。黒人と女性の塩感受性の素因における組織ナトリウム、酸化ストレス、および免疫活性化の役割を調査して、これらの高リスク・グループに固有の効果的な治療アプローチを提供する必要がある。新たな証拠はIsolLGスカベンジングや上皮性Na+チャネル遮断など、過剰なナトリウムの影響を受ける下流経路を標的にすることで、血圧の塩感受性に起因する健康の不平等に対処する治療アプローチを提供できる可能性があることを示唆している。
