塩味の分子・細胞機構
Molecular and Cellular Mechanisms of Salt Taste
By Akiyuki Taruno and Michael D. Gordon
Annual Review of Physiology 2023;85:25-45 2023.02.
要約
塩味、塩化ナトリウム(NaCl)の味は、機械的に基本的な味の中で最も複雑で不可解なものの1つである。ナトリウムは体内で必須の機能を持っているが、過剰であれば害を及ぼす。したがって、動物は塩味を使用して適切な量の塩を摂取するが、これは生理学的ニーズによって変動する：通常、低塩濃度への誘因と高塩の拒絶。この濃度と原子価の関係は陸生動物で普遍的に観察されており、研究により、相反する原子価の複数の味覚経路を含むNaClの複雑な周辺コードが明らかになった。ナトリウム依存性および非依存性経路はそれぞれNaClへの誘引および嫌悪を媒介する。NaClを形質導入する味覚センサーと細胞が、下流のシグナル伝達と神経伝達メカニズムとともに明らかにされている。しかし、多くの事は不明のままである。本稿では、哺乳類や昆虫の塩味の根底にある分子的および細胞的メカニズムの理解における古典的および最近の進歩をレビューし、ヒトの塩味に関する展望について説明する。
はじめに
塩(塩化ナトリウム、NaCl)は動物の歴史の中で特別な位置を占めている。生命が生まれた正確な時間と場所は議論の余地があるが、初期の生命は塩分の多い海で進化したと広く受け入れられている。単細胞生物から多細胞生物への進化の過程で、NaClは細胞外液の主要な溶質となり、重要な生理学的機能を持つようになった。体液の浸透圧が一定に保たれると、ナトリウム含有量が体液の総量を決定し、それによって有効循環量が決定される。ナトリウム活性電位は、ニューロンおよび筋肉の興奮性に必須である。ナトリウム共役二次活性栄養素の腸内吸収や腎臓での再吸収もナトリウムの不可欠な役割である。したがって、ナトリウムは経口摂取しなければならない必須ミネラルである。
水生生物から陸生生物への移行において、塩分を見つけることは動物にとって重要な課題であり、塩分不足の環境で塩分を見つけ、体内でナトリウムを維持するための味覚塩検出器とレニンーアンジオテンシンーアルドステロン系の出現につながった。全身のナトリウム含有量は、主に尿中の経口摂取と排泄によってバランスが取れている。しかし、腎排泄の調節は、一般的に摂取よりもはるかに遅いプロセスである。そのため、塩分は必須であるが、特に短期間で摂取すると、過剰摂取は脱水などの害を及ぶす可能性がある。したがって、どのくらいの量の塩が摂取されるかを知ることによって急性ナトリウム摂取量を制御する能力は、体の体液恒常性にとって重要である。動物は味覚を利用して食物や飲物の塩分濃度を推定し、それらを摂取すべきかどうかを判断し、塩の嗜好性に特徴的な濃度依存の変化を示す。低塩分は一般的に魅力的であるが、高塩濃度は嫌悪感を抱く。生態学的研究により、この二相性行動応答は、NaClの味覚検出に反対価数を伝達する複数の受容体経路が関与している複雑な末梢コードに由来することが明らかになった。内部状態に基づいて濃度と原子価の関係をシフトとすることにより、この独自のコーティング・モデルは、害を防ぎながら塩の変化する生理学的ニーズを満たすための戦略として機能する。さらに、哺乳類と昆虫の間で複雑な塩相が保存されており、陸生動物と塩の普遍的な関係が示唆されている。
人間も塩と特別な関係を持つ例外ではない。人類の歴史の大部分において、塩は普遍的に使用されてきたにもかかわらず、希少で価値のある商品であり、塩が通貨と給与として使用されていたことから明らかなように、塩の生産と取引は、経済的、社会的、政治的に重要であった(給与と言う言葉の由来は以下の通りである)。ラテン語のサル、または塩。塩税、戦争を扇動する役割ともなった。対照的に、現代社会では安価な塩がほぼ偏在しており、塩の味を求めるあまり必然的に長期に渡る過剰消費につながっている。実際、高血圧やそれに伴う心血管疾患リスクの増加など、潜在的な健康への影響を軽減するために、減塩が世界中で推奨されている。数十年にわたり、人間の塩味を理解して制御するという目標を達成するために、この特別なミネラルの美味しい、時には不快な味の根底にあるメカニズムを対象とした集中的な動物研究が行われてきた。ここでは、哺乳類と昆虫の塩味の根底にある分子機構と細胞機構についての現在の理解を要約し、ヒトの塩味の説明に向けた将来の展望を提供する。
哺乳類の抹消塩味
ナトリウム味：センサー
ナトリウム味：細胞と形質導入
ナトリウム味：神経伝達
高塩味
昆虫周辺塩味
ショウジョウバエ食欲をそそるナトリウム味
ショウジョウバエ高塩味
中枢塩味加工
以上の章と節は省略。
人間の塩味
人間の塩味を理解することは、人間の塩欲求を制御し、それによって世界的な高血圧の蔓延と戦うための鍵となる。哺乳類の塩味メカニズムは主に齧歯類で研究されているため、重要な問題は、ヒトと齧歯類が同じメカニズムを共有し、アミロライド感受性ENaCsが主な塩味センサーであるかどうかである。1959年に、ZottermanとDiamantは、ヒトの鼓索神経からの経口NaCl刺激に対する反応を記録したが、これはアミロライドとENaCの発見に先立っていた。その後の研究では、チンパンジーとアカゲザルにおけるNaClに対する味覚神経反応のアミロライド感受性が報告され、霊長類の種全体でこの機構が保存されていることが示唆された。実際、3つのENaCサブユニット(α、β、γ)と追加のδサブユニットの転写物が、菌状乳頭と有郭乳頭を持つヒト舌上皮で検出された。しかし、これらのサンプルには味蕾と周囲の上皮細胞が含まれており、単一細胞の分解能が欠けているため、ENaCサブユニットが味蕾に存在し、味細胞のサブセットで共発現しているかどうかは不明である。直接的な証拠は不足しているが、ヒトにおけるいくつかの機能研究によってENaCの関与が示唆されている。例えば、ENaCβサブユニットをコードする遺伝子の遺伝的変異と、NaClについて知覚される味の強さとの関連性が報告されている。さらに、一部の固体では、経口NaClによって誘発される舌表面電位(単離されたイヌの舌上皮で測定された経上皮電位に相当)はアミロライドに敏感であり、知覚される塩味の強度と定量的に相関していた。最後に、ヒトENaC活性を高める化学物質(例、L-アルギニン)は、NaCl溶液の塩味強度を増強する可能性がある。したがって、生物学的証拠は、NaClが人間の味蕾で発現され、塩味で機能することを示唆しているが、証明することはできない。
ENaCの役割は、K+塩ではなく、Na+およびLi+の味覚強度に対する50 μMアミロライドの阻害効果を報告した最初のヒト精神物理学的研究によってさらに裏付けられた。しかし、その後の多くの研究では、知覚される塩味に対するアミロライドの阻害効果に関して矛盾する結果が報告されている。これらの研究における交絡因子には、高濃度のアミロライド(10～1,000μM)が含まれるが、ヒトENaCに対するアミロライドのK0.5が80 nMであることを考えると、過剰であるように見える。特に、10 μMを超える濃度では、アミロライドは他のタンパク質に非特異的な影響を及ぼし、ヒトに強い苦味を引き起こす。それにもかかわらず、これまでに報告されている最低濃度(10μM)では、アミロライドはNaClとLiClの総味覚強度を有意に低下させるが、KClは低下させない。しかし、強度の低下は塩味の変化によるものではなく、NaClとLiClの微妙な酸味の副味が選択的に除去されたためである。したがって、ヒトにおける生物学的知見とは対照的に、心理学的証拠は、アミロライド感受性の塩味が塩味の知覚においてわずかな役割しか果たしていない可能性があることを示している。
生物学的証拠と心理学的証拠の間のギャップを調整するにはどうすればよいか？1つの可能性は、アミロライドに対する感受性が低い、従来とは異なるENaCサブユニット組成の存在である。これに関して、ヒトの舌上皮における型破りなδサブユニットの存在が注目を集めている。δサブユニットは、αサブユニットと37％のタンパク質配列同一性を共有しており、ENaC複合体の細孔形成サブユニットとしてαサブユニットを置き換えることができる。αサブユニットとδサブユニットはどちらもK+に対してNa+に対して高度に選択的であるが、δβγ-およびαβγENaCは異なる機能的特徴を示す。例えば、δβγとαβγは、それぞれアミロライドに対するK0.5が2.6と0.08μM、Na+の単位コンダクタンスが11.6と4.8 pS、Li+/Na+透過比が0.6と2.0を示す。アミロライド感受性が30分の1に低下したことから、δβγENaCがヒトの塩味センサーであるという仮説が生まれた。これは興味深い可能性であるが、複数の証拠がそれを裏付けていない。先ず、精神物理学的研究で広く使用されているアミロライドのレベル(10～1,000μM)は、δβγENaCをブロックするのに十分であった(K0.5=2.6μM)。第二に、LiClの総味覚強度はNaClの味覚強度よりも大きいのに対し、δβγENaCはLi+よりもNa+に対して透過性が高い。第三に、ヒトの舌上皮では、δサブユニットの発現は他のサブユニットに比べてわずかである。第四に、δサブユニットが古いENaC祖先の進化の遺物であることを示唆する証拠がある。パラロガスなα、β、およびγサブユニットと比較して、δサブユニットをコードするほ乳動物遺伝子の進化速度の向上と一部の種(マウスおよびラットを含む)における偽遺伝子化は、遺伝的圧力と生理学的重要性の喪失を示唆している。別の可能性としては、道の組成を持つENaCの関与、ヒトのナトリウム味をアミロライドに鈍感にする未確認のNa+チャネル、アミロライドにアクセスできない側底膜におけるヒトENaCの局在、またはアミロライド非感受性の高い塩味が人間の塩味を表すということである。ナトリウム味は、NaClに対する味覚神経反応の唯一の要素ではない。動物は、高い塩味を利用してNaClを選択または回避することを学習できる。したがって、後者の可能性はもっともらしいシナリオである可能性がある。人間の味覚が末梢でどのように機能するかを明らかにするには、トランスクリプトームと人間の味覚細胞の細胞生理学的研究が必要であることは明らかである。最終的には、人間が塩味を感じる原因となる細胞と受容体を同定することで、人工塩代替品を開発するための分子標的が得られるであろう。
要約と今後の方向性
塩の味は、基本的な味の中で最も複雑で理解されにくい味である。しかし、基本的な要件と潜在的な毒性により、塩の味は陸生動物にとって普遍的である。この生命との両義的な関係が、塩味の複雑さの進化を促したと考えられる。数十年にわたる研究により、その周辺の複雑なコードや、哺乳類や昆虫の根底にある細胞機構や分子機構など、この味に関する知識が進歩した。それにもかかわらず、このレビューで述べられているように、人間の塩味を理解し、最終的に制御するには、我々の知識は依然として不十分である。重要な未解決の疑問には、ナトリウム細胞におけるENaCの真の組成、哺乳類における高塩味センサーの分子的正体、価数と品質コーティングの基礎となる神経回路機構と脳におけるそれらの調節、そして最も重要なことに、ヒトの塩における主要なセンサー機構が含まれる。生理学と分子生物学における最近の技術的進歩により、長年待ち望まれていた答が得られるかもしれない。
