塩摂取量、アルドステロン分泌、および肥満：抵抗性高血圧の
病因における役割
Salt Intake, Aldosterone Secretion, and Obesity:
Role in the Pathogenesis of Resistant Hypertension
By Jerzy Bettowski
Am J Hypertens 2021;34:588-590 2021.01.13
過体重／肥満と高塩摂取量は、高血圧の2つの最も一般的な環境リスク要因である。本質的な高血圧の少なくとも70％の症例は、過剰な量の脂肪組織に関連していると推定されている。さらに、現代社会では高塩摂取量も一般的である。増加する証拠は、アルドステロンとミネラロコルチコイド受容体が高血圧の心血管合併症に重要な役割を果たし、アルドステロンと塩過剰の有害な影響が相乗的であることを示唆している。したがって、血圧、脂肪組織、塩摂取量、ミネラロコルチコイド系の間の関係は非常に重要である。
アメリカ高血圧学会誌のこの号では、Dudenbostelらは塩摂取量とアルドステロン分泌の関係についての興味深い研究を発表した。横断研究は利尿薬を含む異なるクラスの3つの降圧薬で治療されたが、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬では治療されなかったにもかかわらず、血圧が140/90 mmHg以上である抵抗性の本態性高血圧の1,572人の患者で実施された。アルドステロンとナトリウムの24時間の尿中排泄量を測定した。体格指数の四分位数に従って患者をサブグループに分けた場合、体格指数の増加に伴ってアルドステロンと尿中ナトリウム排泄量の両方が増加した。重要なことに、24時間のアルドステロンと24時間尿中ナトリウム排泄量との間に正の相関があった。単変量回帰モデルによると、24時間尿中ナトリウム排泄量の10 mmolの増加は、24時間尿中アルドステロン排泄量の0.2μgの増加と関連していた。体格指数を含むいくつかの変数を制御した後も、この関係は重要なままであった。さらに、この関係は体格指数四分位に従って分類された患者のサブグループで調べられた。24時間尿中ナトリウム排泄量と24時間尿中アルドステロン排泄量との間の強い相関関係は、正常体重および過体重の個人よりも肥満および病的肥満で観察された。体格指数、24時間尿中ナトリウム排泄量、および24時間尿中アルドステロン排泄量の関係は、男性と女性、および黒人と白人の個人で類似していた。
24時間尿中ナトリウム排泄量と24時間尿中アルドステロン排泄量の正の相関関係は驚くべきものである。レニンーアンジオテンシン系を阻害することによってアルドステロン分泌を減少させると予想されるからである。著者らは、この驚くべき発見を説明できる3つのメカニズムを提案している。先ず脂肪組織はCTRP-1やレプチンなどのアンジオテンシンⅡに依存しない方法でアルドステロン産生を刺激するいくつかの因子を産生する。この問題は議論の余地があるものの、アルドステロン分泌を阻害することが実証されている。第二に、塩欲求に対するアルドステロンの刺激効果が報告されているが、肥満患者および／または抵抗性高血圧患者でこの効果が増強される理由は不明である。第三に、長期に渡る高塩摂取量は、高血圧のいくつかの実験モデルにおいてアルドステロンの逆説的な刺激を抑制または誘発するこつぁえ出来なかったかもしれないが、これまでこの現象は肥満と関連していなかった。
24時間尿中ナトリウム排泄量と24時間尿中アルドステロン排泄量との間の前向きな関係に貢献する可能性のある他のメカニズムが少なくとも4つある。第一に、脂肪細胞自体がアルドステロンシンターゼを発現し、このホルモンを分泌することができる。さらに、脂肪組織で大量に産生されるアンジオテンシンⅡは、パラクリン／オートクリン方式で脂肪細胞によるアルドステロン分泌を刺激する。現在、循環アルドステロンプールに対する脂肪組織の相対的な寄与は明らかでないが、脂肪組織の過剰な蓄積が脂肪細胞由来のアルドステロンの増加をたらすも可能性がある。脂肪組織によるアルドステロン産生は、内分泌レニンーアンジオテンシン系 とは無関係であり、高塩摂取量によって抑制されない。
第二の可能性は、副腎皮質によるアルドステロンの制御されていない過剰生産が主要な現象であり、したがって、高塩摂取量によって抑制されないことである。Dudenbostelらの研究であるが、明白な原発性アルドステロン症の患者は除外され、過去10年間に実施された研究は、古典的な原発性アルドステロン症よりもはるかに蔓延しているのは、通常の画像診断では検出できない副腎皮質のアルドステロンシンターゼ発現細胞クラスターの存在に関連するこの障害の無臨床型であり、アルドステロン産生腺腫または帯状疱疹の肥大で観察されるよりもアルドステロン対レニン比などのそれほど顕著でない生化学的変化を伴う。実際、死後の研究は、アルドステロン産生細胞クラスターが最大30％の正常血圧の固体に存在し、それらの有病率は抵抗性高血圧症の人でははるかに高いと予想される。アルドステロンの過剰は、インスリン抵抗性、脂肪組織の炎症を誘発し、褐色脂肪組織の熱発生に寄与する可能性がある。さらに、高塩摂取量はカロリー摂取量とは無関係に肥満の発症に寄与する。これらのデータは、亜臨床的な原発性アルドステロン症と高ナトリウム摂取量が、一部の患者に肥満と動脈性高血圧の両方の発症につながる可能性があるこれまでのところを示唆している。
第三に、肥満は腎臓によるレニン分泌に対する高塩摂取量の抑制効果を損なう可能性がある。Dudenbostelらの研究では血漿レニン活性が測定されたが、レニンとアルドステロンの相関関係は調べられなかった。さらに、体格指数の四分位に従って分類されたサブグループ全体についてのみ提示されなかった。いくつかのメカニズムは、肥満の人のNa+状態と比較して異常に高いレニン分泌に寄与する可能性がある。第一に、ビタミンD3はその受容体であるVDRに結合することにより、レニンの合成と分泌を阻害し、ビタミンD欠乏症は肥満の人に良く見られる。第二に、心房ナトリウム利尿ペプチドは、B型ナトリウム利尿ペプチドはレニン放出阻害するレニンに加えて、ナトリウム利尿ペプチドは副腎皮質でのアルドステロン産生を直接阻害知る。これらのペプチドは脂肪細胞によって産生される可能性があるが、心臓での合成の低下および／またはクリアランスの加速の結果として、肥満では循環濃度が低下する。肥満の人の骨格筋では、ナトリウム利尿ペプチド受容体-Aの発現が低下する。肥満モデルのレニン産生細胞におけるナトリウム利尿ペプチド・シグナル伝達はこれまで調べられておらず、ANPのナトリウム利尿効果は肥満ラットで減少しており、レニン抑制効果に対する耐性を排除できないことを示唆している。アドレノメデュリンとCGPRは、cAMP依存的にレニン放出を刺激する。最後に、他のレニン刺激ホルモンであるコルチゾールは11β-ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼによって不活性なコルチゾンから脂肪組織で生成される。アドレノメデュリン、CGRP、およびコルチゾールおよび／または欠乏したビタミンDまたはナトリウム利尿ペプチドのシグナル伝達は、ナトリウムとレニンの関係の上方シフトに寄与する。
最後に、レニン、アンジオテンシノーゲン、およびアンジオテンシン変換酵素はすべて脂肪組織で発現され、アンジオテンシンⅡは単離された脂肪細胞および無傷の脂肪組織スライスによって塩非感受性で分泌される。したがって、脂肪組織由来のアンジオテンシンⅡは副腎アルドステロン産生を刺激する可能性がある。さらに、脂肪組織に加えて、他の局所的なレニンーアンジオテンシン系が肥満および／または高塩摂取量によって刺激されることを排除することは出来ない。例えば、Boddiらは高塩食は予想通り血漿レニン活性を低下させたが、健康な正常血圧のヒトでは高塩食でアンジオテンシンⅠとアンジオテンシンⅡの両方の血管産生が増加したことを示した。したがって、高塩食は腎臓由来のレニンとは無関係にアンジオテンシンⅡの血管産生を刺激することによってアルドステロンを増加させる可能性がある。
結論として、特に肥満の被験者で顕著である抵抗性高血圧患における高塩摂取量とアルドステロン産生の関連は、以下から生じる可能性がある：(i) アンジオテンシンⅡ、CTRP-1などの脂肪組織由来因子による副腎アルドステロンの塩非感受性刺激、またはレプチン、(ii) 脂肪組織自体による塩非感受性アルドステロン産生、(iii) ビタミンD、ナトリウム利尿ペプチド、アドレノメデュリン、CGRP、およびコルチゾールの肥満関連調節不全による腎臓でのレニン産生に対する塩の阻害効果の障害、(iv) 肥満および関連する代謝異常に寄与する高塩摂取量を伴う一次自律アルドステロン産生、および(v) アルドステロンによる塩摂取量の刺激。メカニズムがどうであれ、Debostelらによって報告されたデータは非常に面白い。肥満のヒトにおけるアルドステロンと塩摂取量との正の相関は、抵抗性高血圧患自体でなく、この特定のグループにおける臓器損傷の加速にも寄与する可能性がある。これらおデータはまた、塩摂取量および／またはミネラロコルチコイド受容体拮抗薬の制限が、過体重または肥満の患者の抵抗性高血圧の管理に特に有用である可能性があることを示唆している。
