ガン治療薬としてのNaClナノ粒子
NaCl Nanoparticles as a Cancer Therapeutic
By Wen Jiang, Lei Yin, Hongmin Chen, Amy Victooria Paschall, Liuyang Zhang, Wenyan Fu, Weizhong Zhang, et. al
Advanced Materials 2019;31:e1904058 2019.09.25
要約
多くの無機ナノ粒子が調製され、生命システムにおけるそれらの挙動が研究されている。しかし、NaClなどの一般的な電解質は子のキャンペーンから除外されている。根底にある仮定は、電解質ナノ粒子は水に直ぐに溶解し、その構成塩と同様に動作すると言うことである。ここで、我々はこの先入観に挑戦する。我々の研究は、塩ではなくNaClナノ粒子がガン細胞に対して非常に有毒であることを示している。これはNaClナノ粒子がエンドサイトーシスを通じて細胞に侵入し、イオン輸送に関する細胞の制御を回避するためである。NaClナノ粒子はガン細胞内で溶解すると、浸透圧の急上昇と急速な細胞溶解を引き起こす。興味深いことに、正常な細胞はナトリウム・レベルが比較的低いため、治療に対する耐性がはるかに高くなる。従来の化学療法とは異なり、NaClナノ粒子は免疫原性細胞死またはICD(免疫細胞死)を引き起こす。In vivo研究では、NaClナノ粒子がガン細胞を殺すだけでなく、抗ガン免疫を高めることも示されている。我々の発見は、ナノ粒子ベースの治療法に関する新たな視点を開く。
NaClナノ粒子は、新しいタイプのガン治療薬として利用されている。NaClナノ粒子は、エンドサイトーシスを通じてガン細胞に取り込まれ、ガン細胞内で大量のイオンを放出する。これにより浸透圧が急激に上昇し、細胞のアポトーシスやネクロシス(壊死)が引き起こされる。このプロセスは免疫原性が高く、抗ガン免疫を刺激して局所的および全身的な腫瘍制御を改善する。
ほ乳動物細胞は、細胞内と細胞外のナトリウムと塩化物の比率が低く、カリウムの比率が高く維持されている。これらの非対称イオン勾配は細胞機能にとって重要であり、アミノ酸の輸送、細胞pHの維持、細胞体積の制御などの必須の細胞プロセスを推進する。例えば、細胞を低張液に浸すなどしてナトリウムと塩化物の細胞外濃度を下げると、細胞骨格の破壊、細胞周期の停止、および細胞溶解が引き起こされる。細胞内浸透圧を上昇させると同様の効果が誘発される可能性があるが、イオン輸送は生細胞によって厳密に制御されているため達成するのは困難である。
我々はNaClナノ粒子が、細胞内にイオンを送り込み、イオンの恒常性を破壊するトロイの木馬戦略として悪用される可能性があると仮説を立てている。各NaClナノ粒子には何百万ものナトリウム原子と塩素原子が含まれているが、それらはイオン・ポンプ/チャネルで細胞への侵入がチェックされない。代わりに、NaClナノ粒子はエンドサイトーシスを通じて細胞に侵入し、そうでなければ不浸透性の細胞膜を通過する。水溶性が高いため、NaClナノ粒子は細胞内で溶解し、Na+とCl-を放出する。原形質膜を横切る反対の浸透圧勾配のため、これらのイオンは細胞内に捕捉され、浸透圧の上昇につながる。我々はこの浸透圧の変化が細胞機能に多大な影響を与えると仮定している。
仮説を検定するために、マイクロエマルジョン反応を通じてNaClナノ粒子を合成した。反応はヘキサン/エタノール混合溶媒中で行なわれ、ナトリウムおよび塩化物前駆体としてオレイン酸ナトリウムおよび塩化モリブデン、界面活性剤としてオレイルアミンを使用した。典型的な反応では、透過型電子顕微鏡によって測定されるように、約77±10.6 nmのNaClナノ粒子が得られる。動的光散乱により、その流体力学的サイズは84.6±9.8 nmで、サイズ分布が狭いことが分かった。反応条件を調整することで、他のサイズのNaClナノ粒子(15～100 nm)を調製できる。粉末Ｘ線回折により、粒子の結晶構造が立方晶相NaClであることが分かった。エネルギー分散分光法により、ナトリウムと塩化物のモル比が約1:1であり、モリブデンを含む不純物は無視できる程度であることが確認された。
以下、一部省略。
要約すると、我々はガン細胞の細胞内浸透圧を変化させてガン細胞を死滅させるための新規なナノ粒子アプローチを実証した。このメカニズムは、KClやCaCl2などの多数の電解質ベースのナノ粒子にも適用される可能性がある。一度に1つのイオンを往復させる分子イオノフォアとは異なり、リン脂質コーティングNaClナノ粒子は数百万のナトリウム･イオンと塩化物イオンを細胞内に送達する。これは細胞の保護機構を圧倒し、細胞のアポトーシスだけでなく高度な免疫原性壊死も誘発し、その結果、抗ガン免疫を高める。以前、Mengerらは,1040種類のFDA承認薬をスクリーニングし、強心配糖体が特に効率的なICD誘発剤出あることを発見した。強心配糖体は細胞のナトリウム－カリウムATPアーゼポンプを阻害し、[Na+]intを増加させることによって作用し、リン脂質コーティングNaClナノ粒子に似ているという点で、これは興味深い。このICD特性により新しいガン治療法としてのリン脂質コーティングNaClナノ粒子の可能性が高まる。無機ナノ粒子は、イメージング・プローブ、送達媒体、または放射線トランスデューサとして広く研究されてきたが、臨床現場に届けられたものはほとんどない。主な懸念は、その毒性、遅いクリアランス、および宿主に対する予測できない長期的な影響である。リン脂質コーティングNaClナノ粒子は、良性の材料で作られており、その毒性は完全にナノ粒子の形状に依存しているため、独特である。水溶液中での半減期が比較的短いことを考慮すると、現在の形態のリン脂質コーティングNaClナノ粒子は全身療法ではなく局所アブレーションに最適である。この治療は即時的かつ免疫原性のガン細胞死を引き起こす。治療後、ナノ粒子は塩に還元され、体液系と融合し、系統的または蓄積的な毒性を引き起こさない。実際、我々は、i.t.による系統的な毒性の兆候を観察しなかった。高容量のリン脂質コーティングNaClナノ粒子を注射した。我々は、この技術が膀胱ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、肝臓ガンなどのガン種の治療に広く応用されることを期待している。
